какой микроэлемент участвует в процессе свертывания крови человека

Какой микроэлемент участвует в процессе свертывания крови человека

В настоящее время практически каждый человек испытывает витаминно-минеральный «голод», который постепенно усиливается и приводит к ряду заболеваний. Недостаток витаминов и минеральных веществ в рационе питания приводит к нарушению обмена веществ, снижению работоспособности, быстрой утомляемости и даже различным заболеваниям. В настоящее время наиболее эффективным и экономически доступным путем улучшения обеспеченности населения микронутриентами в общегосударственном масштабе является дополнительное обогащение ими продуктов питания массового потребления до уровня, соответствующего физиологическим потребностям человека. Хлеб, мука, макаронные и кондитерские изделия являются наиболее распространенными продуктами питания, потребляемыми ежедневно и повсеместно всеми группами взрослого и детского населения. Ежедневное употребление хлебобулочных изделий, обогащенных микронутриентами, позволяет существенно уменьшить дефицит витаминов. Хлебобулочные изделия обогащаются витаминами (В1, В2, В3, В6, РР, фолиевой кислотой и др.), минеральными веществами (йод, железо, кальций, цинк, магний, фосфор и др.) и аминокислотами (глицин, метионин, лизин). Включение в питание хлеба с микронутриентами – экономически обоснованный и простой способ укрепления здоровья населения. Хлебобулочная продукция с микронутриентами восполняет от 20 до 75% суточной потребности человека в витаминах и минеральных веществах. За счет их содержания происходит укрепление иммунной системы, сердечно-сосудистой, нервной и т.д. Покупая продукты питания, обогащенные микронутриентами, Вы помогаете своему организму накопить нужное для своей нормальной работы количество полезных и незаменимых веществ. Рацион питания должен содержать достаточные количества минеральных веществ и витаминов, соответствующие потребностям организма в них. Микронутриенты оказывают действие на организм человека в основном опосредованно, изменяя деятельность ферментов, гормонов, белков и других биологически активных веществ. Практически ни один процесс в организме человека не протекает без участия микронутриентов. Основной перечень процессов, протекающих с участием микроэлементов пищи: — участвуют во всех видах обмена, обеспечивая максимально эффективное усвоение макронутриентов, т.е. белков, жиров и углеводов; — активируют ферментные системы; — обеспечивают антиоксидантную защиту; — участвуют в процессах клеточного дыхания; — поддерживают электролитный баланс и кислотно-щелочное равновесие; — участвуют в процессах кроветворения, регуляции свертываемости крови, возбудимости миокарда и сосудистого тонуса, поддержании иммунной системы и др. Физиологические функции микронутриентов весьма разнообразны. Причем лечебно-профилактические эффекты пищи — не просто сумма биологических эффектов отдельных микронутриентов, а результат комплексного взаимодействия между ними. Здоровое питание предусматривает поступление с пищей всего спектра эссенциальных микроэлементов в определенных количествах и соотношениях. В последние десятилетия крайне актуальной является проблема дефицита микронутриентов в питании человека: — дефицит кальция, особенно у лиц пожилого возраста, что сопровождается развитием остеопороза и повышенной ломкостью костей; — дефицит железа, особенно для беременных женщин и детей раннего возраста, что сопровождается развитием анемии; — дефицит йода, особенно для детей в период интенсивного развития центральной нервной системы, что приводит к потере существенной доли интеллектуальных способностей в зрелом возрасте; — дефицит фтора, функция которого напрямую связана с формированием и здоровьем зубов, а также опорно-двигательного аппарата; — дефицит витамина А (ретинол) – витамин играющий важную роль в обеспечении хорошего зрения секреции слезной жидкости, которая защищает роговицу глаза от пересыхания. Витамин А участвует в работе иммунной системы. Ретинол – мощный антиоксидант, способный нейтрализовать самые опасные виды свободных радикалов (агрессивных обломков молекул, разрушающих клетки организма). Этот витамин помогает процессам заживления кожи и ее естественному обновлению, а также принимает участие в производстве половых гормонов человека, очень важен во время внутриутробного питания эмбриона. — дефицит витамина С (аскорбиновая кислота). Основная функция витамина С – повышение устойчивости организма к инфекциям и защита стенок сосудов от повреждений. Аскорбиновая кислота участвует в синтезе коллагена – основного строительного материала соединительной ткани. Кроме того, аскорбиновая кислота помогает в усвоении других важных витаминов, минералов и питательных веществ: фолиевой кислоты, витамина Е, железа, белков и углеводов, а также участвует в работе гормональной системы. — дефицит витамина D. Этот витамин отвечает за нормальное развитие и рост костей человеческого скелета, препятствует активному размножению раковых клеток, обеспечивает хорошую свертываемость крови и работу щитовидной железы, способствует повышению общего иммунитета, оказывает существенное влияние на обменные процессы, отвечает за инсулиновую активность и уровень сахара в крови. — дефицит витаминов группы В. Витамины этой группы играют огромную, разностороннюю роль в организме человека, как то участие в обмене веществ, энергетическом обмене, выполняют защитную функцию, способствуют формированию нервных импульсов, выполняют кроветворную функцию и пр. Если с пользой витаминов мы более или менее знакомы, то про важность некоторых минеральных веществ для нормального функционирования организма мало знакомы. Остановимся на тех, дефицит которых наиболее часто ощущаем на себе. Кальций – минерал, который необходим для сокращения мышц, свертывания крови, защиты клеточной оболочки. Именно от содержания кальция в организме зависит правильное функционирование сердца человека. Предотвращает наиболее разрушительные последствия менопаузы: потеря костной массы, что в свою очередь приводит к переломам костей, искривлению позвоночника, выпадению зубов. Суточная норма кальция – 700 мг. Продукты, в которых содержится кальций: молоко, сыр и другие молочные продукты, зеленолистные овощи (брокколи, капуста, но не шпинат), соевые бобы, тофу (соевый творог), орехи, рыба (в которой можно есть кости, например, сардины). Магний и кальций поглощают действие друг друга, потому что кальцию необходима кислота, а магний предотвращает образование кислоты. Биологическое действие йода осуществляется через функцию щитовидной железы. Йод необходим для биосинтеза тироксина, который регулирует обменные процессы в организме, в том числе метаболизм липидов и углеводов. Недостаток йода может привести к сильной потере веса. Физиологическая потребность в йоде составляет 100—200 мкг в день. В диетотерапии больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа в связи с повышенным риском сосудистых осложнений содержание йода должно соответствовать 500 мкг в сутки. Существенные источники йода: йодированная соль, морская рыба, морепродукты (морской гребешок, кальмар, мидии, морская капуста). Необходимо организовать свой рацион с учетом всех основных компонентов питания в нужных соотношениях и количествах. Это позволит избавиться, или предотвратить развитие заболеваний, оставаться молодым, красивым и здоровым.

Адрес: 649002, Республика Алтай, г. Горно-Алтайск, проспект Коммунистический, 173

Эл. почта:

Источник

Какой микроэлемент участвует в процессе свертывания крови человека

Комплексный анализ основных витаминов и микроэлементов, необходимых для нормального гемопоэза, используемый для диагностики заболеваний крови, в том числе анемии.

Основные микронутриенты гемопоэза, дефицит микронутриентов при анемии, анализы при анемии.

Hemopoiesis, vitamins and trace elements, Micronutrients in anemia, Nutrient status in anemia.

Высокоэффективная жидкостная хроматография.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Гемопоэз – комплексный процесс, включающий формирование и последовательное созревание клеток трех основных гемопоэтических ростков (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). В норме у взрослого человека и ребенка функцию кроветворения выполняет красный костный мозг, сосредоточенный преимущественно в плоских костях и эпифизах трубчатых костей. Часть соединений, необходимых для гемопоэза, человеческий организм способен вырабатывать самостоятельно (АТФ, глицин, фосфолипиды). Однако значительную роль в процессе гемопоэза играют соединения, которые в естественных условиях организмом не синтезируются, – витамины и микроэлементы. Их поступление полностью зависит от качества питания.

Организации, занимающиеся разработкой рекомендаций по диетологии, периодически пересматривают и публикуют рекомендованные суточные нормы потребления витаминов и микроэлементов, рассчитанные для среднестатистического здорового человека определенной возрастной группы. Так, например, норма железа составляет 11 мг/сутки для младенца женского или мужского пола, 8 мг/сутки – для взрослого мужчины и 18 мг – для взрослой женщины, а беременные женщины должны получать не менее 27 мг железа в сутки. Дефицит или, наоборот, избыток этих соединений может оказывать негативное влияние на процесс гемопоэза.

Наибольшее клиническое значение имеет анемия, обусловленная дефицитом железа, фолиевой кислоты (витамин В9), витамина В12 (цианокобаламин) и В6 (пиридоксаль-5-фосфат). Несмотря на разную этиологию, различные формы анемии, однако, имеют схожую симптоматику в виде повышенной утомляемости, одышки и учащенного сердцебиения. По этой причине диагностика анемий и других нарушений кроветворения носит комплексный характер. Очень информативным является комплексное исследование, включающее витамины и микроэлементы, нарушение метаболизма которых может быть причиной заболевания.

Железо и витамин B6 необходимы для синтеза гема молекулы гемоглобина, а их дефицит приводит к нарушению созревания эритроцитов. Железодефицитная анемия (ЖА) – это самая частая форма анемии как среди взрослого населения, так и у детей. Причинами ЖА могут быть алиментарный дефицит железа (например, вегетарианство), кровопотеря (например, обильные менструации, частые носовые кровотечения), хроническое кровотечение пищеварительного тракта (язвенная болезнь желудка, геморрой), инфекционные заболевания (глистные инвазии), заболевания тонкой кишки (целиакия) и прием лекарственных средств (холестирамин, омепразол), затрудняющие всасывание железа. ЖА можно заподозрить при выявлении у пациента микроцитарной (MCV менее 80 мкм 3 ) анемии, а также некоторых других клинико-лабораторных характеристик крови: анизоцитоза (увеличение RDW) и гипохромии эритроцитов, а также тромбоцитоза.

Изолированный дефицит витамина В6 встречается достаточно редко, однако он является распространенным осложнением лечения изониазидом, циклосерином и пеницилламином. Клинико-лабораторные признаки анемии, обусловленной дефицитом витамина В6, напоминают таковые при железодефицитной анемии – характерны микроцитоз и гипохромия, – показатели обмена железа при этом, однако, в норме.

Железо, фолиевая кислота и витамины В12 и В6 являются ключевыми компонентами кроветворения. Роль других микронутриетов также важна, однако не является определяющей. Так, например:

Дефицит этих, а также некоторых других микронутриентов может сопровождаться нарушением кроветворения.

Таким образом, к нарушению кроветворения, и в первую очередь к анемии, может приводить дефицит достаточно широкого спектра соединений. Комплексное исследование позволяет заподозрить причину заболевания. В некоторых случаях, однако, могут потребоваться дополнительные исследования, в том числе морфологическое исследование костного мозга.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Причины понижения показателей:

Причины повышения показателей:

Что может влиять на результат?

Кто назначает исследование?

Терапевт, врач общей практики, педиатр, гематолог.

Источник

Влияние микро- и макроэлементов на процессы роста и развития ребенка. Источники микро- и макроэлементов

Многообразие процессов в растущем детском организме, в которых участвуют макро- и микроэлементы, говорит о чрезвычайной важности их регулярного сбалансированного поступления с пищей. Уровень поступления микроэлементов в организм зависит от их содержания в пищевых продуктах и воде. Постоянное снижение или повышение концентрации определенных минеральных веществ в суточном рационе ребенка, как правило, связано с недостатком или излишком этих микроэлементов в окружающей среде района проживания. Формирующийся при этом в организме дефицит или избыток определенных микроэлементов приводит к развитию эндемических геохимических заболеваний (микроэлементозов).

Макроэлементы: Микроэлемнты

Кальций — важный строительный блок, участвующий в формировании костей и эмали. Он поддерживает не только прочность костей, но и оптимальное кровяное давление, регулирует процессы свертывания крови. Кальций можно найти в таких продуктах, как желтый и белый сыр, сардины, кунжут, капуста, свекла, мясо, яйца, молоко, бобовые, орехи и картофель.

Хлор вместе с натрием отвечает за водный баланс в организме и необходим для поддержания кислотно-щелочного баланса. Он содержится в жидкостях организма и необходим для производства соляной кислоты в желудке, а также влияет на работу сердца. Хлор содержится в таких продуктах, как соль, мясо, сыр.

Магний — один из ключевых элементов, участвующих в огромном количестве различных процессов в нашем организме. Он необходим для построения здоровых и крепких зубов и костей, он также отвечает за процессы зрения, терморегуляции, передачи информации между мышцами и нервами, а также за обмен веществ. Магний содержится в таких продуктах, как орехи, соевые бобы, гречка, какао, шоколад, тыквенные семечки, бобовые, шпинат, цельные зерна, ячменная крупа.

Фосфор содержится в костях и зубах; его можно найти в клеточных мембранах и в крови, нуклеиновых кислотах и высокоэнергетических соединениях. Дефицит фосфора встречается относительно редко; его недостаток в организме проявляется рахитом и остеомаляцией. Фосфор содержится в таких продуктах, как: молочные продукты, яйца, мясо, тыквенные семечки, цельное зерно, морковь, рыба, печень, горох, бобы, картофель и сыр.

Калий вместе с натрием являются важными элементами для правильного распределения

воды в организме. Калий отвечает за правильную работу мышц и нервов. Калий содержится в таких продуктах, как свекла, капуста, орехи, абрикосы, бананы, шпинат, брюссельская капуста, авокадо, морковь, картофель, финики.

Натрий является основным компонентом жидкостей организма и необходим для поддержания кислотно-щелочного баланса. Он влияет на правильное функционирование мышц и нервов, входит в состав ферментов и вместе с калием регулирует водный баланс организма. Натрий — антагонист калия. Натрий содержится в таких продуктах, как соль, и в продуктах, в которых она используется.

Основные микроэлементы

Нашему организму микроэлементы не нужны в большом количестве, но их недостаток может привести к проблемам со здоровьем.

Железо — ключевой элемент гемоглобина, который участвует в образовании красных кровяных телец в костном мозге. Дефицит этого элемента способствует развитию анемии. В сочетании с витамином C усвояемость железа увеличивается. Железо содержится в таких продуктах, как: мясо, орехи, креветки, яйца, крапива, творог, молоко, бобовые, брокколи, шпинат, рыба.

Цинк — микроэлемент, который активирует несколько десятков различных ферментов и поддерживает работу иммунной системы. Без него невозможно правильно усвоить углеводы, белки, жиры и алкоголь. Защищает от вредного воздействия окислителей. Он также стоит на страже красивых волос, кожи и ногтей. Это элемент, связанный с гормоном роста. Цинк содержится в таких продуктах, как яичный желток, цельнозерновые продукты, орехи и семена, нежирное мясо и молоко, а также морепродукты.

Медь принимает участие в образовании костей и коллагеновых волокон. Этот микроэлемент отвечает за правильные процессы заживления ран. Медь содержится в таких продуктах, как орехи, бобовые, птица, печень, яичные желтки, телятина, мидии, рыба, гречка.

Марганец — это элемент, который необходим для построения костей и кожи. Без него невозможно нормальное функционирование центральной нервной системы. Его недостаток может не только замедлить физическое развитие, но также поспособствовать дефектам костной ткани.

Йод — это элемент, который контролирует энергетические преобразования в организме, наибольшее количество которых необходимо для правильного функционирования щитовидной железы. Дефицит этого элемента способствует образованию зоба. Йод необходим для правильного роста и половой зрелости, его можно найти в таких продуктах, как соль, морская рыба, морепродукты, водоросли, дрожжи и лук.

Фтор стоит на страже крепких зубов и костей, укрепляет не только эмаль, но и дентин, а также снижает риск возникновения кариеса. Правильное количество фтора делает эмаль менее склонной к разрушению. Фтор содержится в таких продуктах, как черный чай, грецкие орехи, соевые бобы, минеральная вода, морская рыба и морепродукты, печень, молоко, бобовые.

Растущий организм ребенка нуждается в постоянном поддержании баланса микро- и макроэлементов, особенно в раннем периоде активного развития, в так называемые «критические окна роста». Последствия этого будут заметны как в ближайшие годы, так и на протяжении всей жизни. Несбалансированный состав питания может оказывать неблагоприятное влияние на процессы физического роста и развития, а также на созревание всех функций головного мозга, сознание и поведение ребенка.

Если рацион ребенка будет содержать оптимальное количество макро- и микроэлементов, расти можно с удовольствием!

Источник

Как работает свертывание крови?

Формирование тромба в кровотоке. Кровеносный сосуд заполнен клетками крови значительно плотнее, чем показано на этом рисунке, так что ситуация там напоминает давку при входе на эскалатор в метро. Маленькие и относительно немногочисленные белые клетки — тромбоциты: справа можно видеть, как они активируются, меняют форму и прикрепляются к стенке сосуда, формируя агрегат — тромб.

Автор

Редакторы

Свертывание крови — крайне сложный и во многом еще загадочный биохимический процесс, который запускается при повреждении кровеносной системы и ведет к превращению плазмы крови в студенистый сгусток, затыкающий рану и останавливающий кровотечение. Нарушения этой системы крайне опасны и могут привести к кровотечению, тромбозу или другим патологиям, которые совместно отвечают за львиную долю смертности и инвалидности в современном мире. Здесь мы рассмотрим устройство этой системы и расскажем о самых современных достижениях в ее изучении.

Каждый, кто хоть раз в жизни получал царапину или рану, приобретал тем самым замечательную возможность наблюдать превращение крови из жидкости в вязкую нетекучую массу, приводящее к остановке кровотечения. Этот процесс называется свертыванием крови и управляется сложной системой биохимических реакций.

Иметь какую-нибудь систему остановки кровотечения — абсолютно необходимо для любого многоклеточного организма, имеющего жидкую внутреннюю среду. Свертывание крови является жизненно необходимым и для нас: мутации в генах основных белков свертывания, как правило, летальны. Увы, среди множества систем нашего организма, нарушения в работе которых представляют опасность для здоровья, свертывание крови также занимает абсолютное первое место как главная непосредственная причина смерти: люди болеют разными болезнями, но умирают почти всегда от нарушений свертывания крови. Рак, сепсис, травма, атеросклероз, инфаркт, инсульт — для широчайшего круга заболеваний непосредственной причиной смерти является неспособность системы свертывания поддерживать баланс между жидким и твердым состояниями крови в организме.

Если причина известна, почему же с ней нельзя бороться? Разумеется, бороться можно и нужно: ученые постоянно создают новые методы диагностики и терапии нарушений свертывания. Но проблема в том, что система свертывания очень сложна. А наука о регуляции сложных систем учит, что управлять такими системами нужно особым образом. Их реакция на внешнее воздействие нелинейна и непредсказуема, и для того, чтобы добиться нужного результата, нужно знать, куда приложить усилие. Простейшая аналогия: чтобы запустить в воздух бумажный самолетик, его достаточно бросить в нужную сторону; в то же время для взлета авиалайнера потребуется нажать в кабине пилота на правильные кнопки в нужное время и в нужной последовательности. А если попытаться авиалайнер запустить броском, как бумажный самолетик, то это закончится плохо. Так и с системой свертывания: чтобы успешно лечить, нужно знать «управляющие точки».

Вплоть до самого последнего времени свертывание крови успешно сопротивлялось попыткам исследователей понять его работу, и лишь в последние годы тут произошел качественный скачок. В данной статье мы расскажем об этой замечательной системе: как она устроена, почему ее так сложно изучать, и — самое главное — поведаем о последних открытиях в понимании того, как она работает.

Как устроено свертывание крови

Остановка кровотечения основана на той же идее, что используют домохозяйки для приготовления холодца — превращении жидкости в гель (коллоидную систему, где формируется сеть молекул, способная удержать в своих ячейках тысячекратно превосходящую ее по весу жидкость за счет водородных связей с молекулами воды). Кстати, та же идея используется в одноразовых детских подгузниках, в которые помещается разбухающий при смачивании материал. С физической точки зрения, там нужно решать ту же самую задачу, что и в свертывании — борьбу с протечками при минимальном приложении усилий.

Свертывание крови является центральным звеном гемостаза (остановки кровотечения). Вторым звеном гемостаза являются особые клетки — тромбоциты, — способные прикрепляться друг к другу и к месту повреждения, чтобы создать останавливающую кровь пробку.

Общее представление о биохимии свертывания можно получить из рисунка 1, внизу которого показана реакция превращения растворимого белка фибриногена в фибрин, который затем полимеризуется в сетку. Эта реакция представляет собой единственную часть каскада, имеющую непосредственный физический смысл и решающую четкую физическую задачу. Роль остальных реакций — исключительно регуляторная: обеспечить превращение фибриногена в фибрин только в нужном месте и в нужное время.

Рисунок 1. Основные реакции свертывания крови. Система свертывания представляет собой каскад — последовательность реакций, где продукт каждой реакции выступает катализатором следующей. Главный «вход» в этот каскад находится в его средней части, на уровне факторов IX и X: белок тканевый фактор (обозначен на схеме как TF) связывает фактор VIIa, и получившийся ферментативный комплекс активирует факторы IX и X. Результатом работы каскада является белок фибрин, способный полимеризоваться и образовывать сгусток (гель). Подавляющее большинство реакций активации — это реакции протеолиза, т.е. частичного расщепления белка, увеличивающего его активность. Почти каждый фактор свертывания обязательно тем или иным образом ингибируется: обратная связь необходима для стабильной работы системы.

Обозначения: Реакции превращения факторов свертывания в активные формы показаны односторонними тонкими черными стрелками. При этом фигурные красные стрелки показывают, под действием каких именно ферментов происходит активация. Реакции потери активности в результате ингибирования показаны тонкими зелеными стрелками (для простоты стрелки изображены как просто «уход», т.е. не показано, с какими именно ингибиторами происходит связывание). Обратимые реакции формирования комплексов показаны двусторонними тонкими черными стрелками. Белки свертывания обозначены либо названиями, либо римскими цифрами, либо аббревиатурами (TF — тканевый фактор, PC — протеин С, APC — активированный протеин С). Чтобы избежать перегруженности, на схеме не показаны: связывание тромбина с тромбомодулином, активация и секреция тромбоцитов, контактная активация свертывания.

Фибриноген напоминает стержень длиной 50 нм и толщиной 5 нм (рис. 2а). Активация позволяет его молекулам склеиваться в фибриновую нить (рис 2б), а затем в волокно, способное ветвиться и образовывать трехмерную сеть (рис. 2в).

Рисунок 2. Фибриновый гель. а — Схематическое устройство молекулы фибриногена. Основа ее составлена из трех пар зеркально расположенных полипептидных цепей α, β, γ. В центре молекулы можно видеть области связывания, которые становятся доступными при отрезании тромбином фибринопептидов А и Б (FPA и FPB на рисунке). б — Механизм сборки фибринового волокна: молекулы крепятся друг к другу «внахлест» по принципу головка-к-серединке, образуя двухцепочечное волокно. в — Электронная микрофотография геля: фибриновые волокна могут склеиваться и расщепляться, образуя сложную трехмерную структуру.

Рисунок 3. Трехмерная структура молекулы тромбина. На схеме показаны активный сайт и части молекулы, ответственные за связывание тромбина с субстратами и кофакторами. (Активный сайт — часть молекулы, непосредственно распознающее место расщепления и осуществляющее ферментативный катализ.) Выступающие части молекулы (экзосайты) позволяют осуществлять «переключение» молекулы тромбина, делая его мультифункциональным белком, способным работать в разных режимах. Например, связывание тромбомодулина с экзосайтом I физически перекрывает доступ к тромбину прокоагулянтным субстратам (фибриноген, фактор V) и аллостерически стимулирует активность по отношению к протеину C.

Активатор фибриногена тромбин (рис. 3) принадлежит к семейству сериновых протеиназ — ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках. Он является родственником пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина. Протеиназы синтезируются в неактивной форме, называемой зимогеном. Чтобы их активировать, необходимо расщепить пептидную связь, удерживающую часть белка, которая закрывает активный сайт. Так, тромбин синтезируется в виде протромбина, который может быть активирован. Как видно из рис. 1 (где протромбин обозначен как фактор II), это катализируется фактором Xa.

Вообще, белки свертывания называют факторами и нумеруют римскими цифрами в порядке официального открытия. Индекс «а» означает активную форму, а его отсутствие — неактивный предшественник. Для давно открытых белков, таких как фибрин и тромбин, используют и собственные имена. Некоторые номера (III, IV, VI) по историческим причинам не используются.

Активатором свертывания служит белок, называемый тканевым фактором, присутствующий в мембранах клеток всех тканей, за исключением эндотелия и крови. Таким образом, кровь остается жидкой только благодаря тому, что в норме она защищена тонкой защитной оболочкой эндотелия. При любом нарушении целостности сосуда тканевой фактор связывает из плазмы фактор VIIa, а их комплекс — называемый внешней теназой (tenase, или Xase, от слова ten — десять, т.е. номер активируемого фактора) — активирует фактор X.

Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI, что ведет к ускорению его собственного производства: фактор XIa активирует фактор IX, а факторы VIIIa и Va связывают факторы IXa и Xa, соответственно, увеличивая их активность на порядки (комплекс факторов IXa и VIIIa называется внутренней теназой). Дефицит этих белков ведет к тяжелым нарушениям: так, отсутствие факторов VIII, IX или XI вызывает тяжелейшую болезнь гемофилию (знаменитую «царскую болезнь», которой болел царевич Алексей Романов); а дефицит факторов X, VII, V или протромбина несовместим с жизнью.

Такое устройство системы называется положительной обратной связью: тромбин активирует белки, которые ускоряют его собственное производство. И здесь возникает интересный вопрос, а зачем они нужны? Почему нельзя сразу сделать реакцию быстрой, почему природа делает ее исходно медленной, а потом придумывает способ ее дополнительного ускорения? Зачем в системе свертывания дублирование? Например, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа); это выглядит совершенно бессмысленным.

В крови также присутствуют ингибиторы протеиназ свертывания. Основными являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме этого, тромбин способен активировать сериновую протеиназу протеин С, которая расщепляет факторы свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою активность.

Протеин С — предшественник сериновой протеиназы, очень похожей на факторы IX, X, VII и протромбин. Он активируется тромбином, как и фактор XI. Однако при активации получившаяся сериновая протеиназа использует свою ферментативную активность не для того, чтобы активировать другие белки, а для того, чтобы их инактивировать. Активированный протеин С производит несколько протеолитических расщеплений в факторах свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою кофакторную активность. Таким образом, тромбин — продукт каскада свертывания — ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью. И опять у нас регуляторный вопрос: зачем тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию?

Эволюционные истоки свертывания

Формирование защитных систем крови началось у многоклеточных свыше миллиарда лет назад — собственно, как раз в связи с появлением крови. Сама система свертывания является результатом преодоления другой исторической вехи — возникновения позвоночных около пятисот миллионов лет назад. Скорее всего, эта система возникла из иммунитета. Появление очередной системы иммунных реакций, которая боролась с бактериями путем обволакивания их фибриновым гелем, привело к случайному побочному результату: кровотечение стало прекращаться быстрее. Это позволило увеличивать давление и силу потоков в кровеносной системе, а улучшение сосудистой системы, то есть улучшение транспорта всех веществ, открыло новые горизонты развития. Кто знает, не было ли появление свертывания тем преимуществом, которое позволило позвоночным занять свое нынешнее место в биосфере Земли?

У ряда членистогих (таких, как рак-мечехвост) свертывание также существует, но оно возникло независимо и осталось на иммунологических ролях. Насекомые, как и прочие беспозвоночные, обычно обходятся более слабой разновидностью системы остановки кровотечения, основанной на агрегации тромбоцитов (точнее, амебоцитов — дальних родственников тромбоцитов). Этот механизм вполне функционален, но накладывает принципиальные ограничения на эффективность сосудистой системы, — так же, как трахейная форма дыхания ограничивает максимально возможный размер насекомого.

К сожалению, существа с промежуточными формами системы свертывания почти все вымерли. Единственным исключением являются бесчелюстные рыбы: геномный анализ системы свертывания у миноги показал, что она содержит гораздо меньше компонентов (то есть, устроена заметно проще) [6]. Начиная же с челюстных рыб и до млекопитающих системы свертывания очень похожи. Системы клеточного гемостаза также работают по схожим принципам, несмотря на то, что мелкие, безъядерные тромбоциты характерны только для млекопитающих. У остальных позвоночных тромбоциты — крупные клетки, имеющие ядро.

Подводя итог, система свертывания изучена очень хорошо. В ней уже пятнадцать лет не открывали новых белков или реакций, что для современной биохимии составляет вечность. Конечно, нельзя совсем исключить вероятность такого открытия, но пока что не существует ни одного явления, которое мы не могли бы объяснить при помощи имеющихся сведений. Скорее наоборот, система выглядит гораздо сложнее, чем нужно: мы напомним, что из всего этого (довольно громоздкого!) каскада собственно желированием занимается только одна реакция, а все остальные нужны для какой-то непонятной регуляции.

Именно поэтому сейчас исследователи-коагулологи, работающие в самых разных областях — от клинической гемостазиологии до математической биофизики, — активно переходят от вопроса «Как устроено свертывание?» к вопросам «Почему свертывание устроено именно так?», «Как оно работает?» и, наконец, «Как нам нужно воздействовать на свертывание, чтобы добиться желаемого эффекта?». Первое, что необходимо сделать для ответа — научиться исследовать свертывание целиком, а не только отдельные реакции.

Как исследовать свертывание?

Для изучения свертывания создаются различные модели — экспериментальные и математические. Что именно они позволяют получить?

С одной стороны, кажется, что самым лучшим приближением для изучения объекта является сам объект. В данном случае — человек или животное. Это позволяет учитывать все факторы, включая ток крови по сосудам, взаимодействия со стенками сосудов и многое другое. Однако в этом случае сложность задачи превосходит разумные границы. Модели свертывания позволяют упростить объект исследования, не упуская его существенных особенностей.

Попытаемся составить представление о том, каким требованиям должны отвечать эти модели, чтобы корректно отражать процесс свертывания in vivo.

В экспериментальной модели должны присутствовать те же биохимические реакции, что и в организме. Должны присутствовать не только белки системы свертывания, но и прочие участники процесса свертывания — клетки крови, эндотелия и субэндотелия. Система должна учитывать пространственную неоднородность свертывания in vivo: активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови.

Рассмотрение моделей свертывания естественно начать с методов исследования свертывания in vivo. Основа практически всех используемых подходов такого рода заключается в нанесении подопытному животному контролируемого повреждения с тем, чтобы вызвать гемостатическую или тромботическую реакцию. Данная реакция исследуется различными методами:

Рисунок 4. Формирование тромба in vivo в модели тромбоза, индуцированного лазером. Эта картинка воспроизведена из исторической работы, где ученые впервые смогли пронаблюдать развитие тромба «вживую». Для этого в кровь мыши впрыснули концентрат флуоресцентно меченных антител к белкам свертывания и тромбоцитам, и, поместив животное под объектив конфокального микроскопа (позволяющего осуществлять трехмерное сканирование), выбрали доступную для оптического наблюдения артериолу под кожей и повредили эндотелий лазером. Антитела начали присоединяться к растущему тромбу, сделав возможным его наблюдение.

Классическая постановка эксперимента по свертыванию in vitro заключается в том, что плазма крови (или цельная кровь) смешивается в некоторой емкости с активатором, после чего производится наблюдение за процессом свертывания. По методу наблюдения экспериментальные методики можно разделить на следующие типы:

Второй подход дает несравненно больше информации. Теоретически, зная концентрации всех факторов в произвольный момент времени, можно получить полную информацию о системе. На практике исследование даже двух белков одновременно дорого и связано с большими техническими трудностями.

Наконец, свертывание в организме протекает неоднородно. Формирование сгустка запускается на поврежденной стенке, распространяется с участием активированных тромбоцитов в объеме плазмы, останавливается с помощью эндотелия сосудов. Адекватно изучить эти процессы с помощью классических методов невозможно. Вторым важным фактором является наличие потока крови в сосудах.

Осознание этих проблем привело к появлению, начиная с 1970-х годов, разнообразных проточных экспериментальных систем in vitro. Несколько больше времени потребовалось на осознание пространственных аспектов проблемы. Только в 1990-е годы стали появляться методы, учитывающие пространственную неоднородность и диффузию факторов свертывания, и только в последнее десятилетие они стали активно использоваться в научных лабораториях (рис. 5).

Рисунок 5. Пространственный рост фибринового сгустка в норме и патологии. Свертывание в тонком слое плазмы крови активировалось иммобилизованным на стенке тканевым фактором. На фотографиях активатор расположен слева. Серая расширяющаяся полоса — растущий фибриновый сгусток.

Наряду с экспериментальными подходами для исследований гемостаза и тромбоза также используются математические модели (этот метод исследований часто называется in silico [8]). Математическое моделирование в биологии позволяет устанавливать глубокие и сложные взаимосвязи между биологической теорией и опытом. Проведение эксперимента имеет определенные границы и сопряжено с рядом трудностей. Кроме того, некоторые теоретически возможные эксперименты неосуществимы или запредельно дороги вследствие ограничений экспериментальной техники. Моделирование упрощает проведение экспериментов, так как можно заранее подобрать необходимые условия для экспериментов in vitro и in vivo, при которых интересующий эффект будет наблюдаем.

Регуляция системы свертывания

Рисунок 6. Вклад внешней и внутренней теназы в формирование фибринового сгустка в пространстве. Мы использовали математическую модель, чтобы исследовать, как далеко может простираться влияние активатора свертывания (тканевого фактора) в пространстве. Для этого мы посчитали распределение фактора Xa (который определяет распределение тромбина, который определяет распределение фибрина). На анимации показаны распределения фактора Xa, произведенного внешней теназой (комплексом VIIa–TF) или внутренней теназой (комплексом IXa–VIIIa), а также общее количество фактора Xa (заштрихованная область). (Вставка показывает то же самое на более крупной шкале концентраций.) Можно видеть, что произведенный на активаторе фактор Xa не может проникнуть далеко от активатора из-за высокой скорости ингибирования в плазме. Напротив, комплекс IXa–VIIIa работает вдали от активатора (т.к. фактор IXa медленнее ингибируется и потому имеет большее расстояние эффективной диффузии от активатора), и обеспечивает распространение фактора Xa в пространстве.

Сделаем следующий логический шаг и попробуем ответить на вопрос — а как описанная выше система работает?

Каскадное устройство системы свертывания

Запуск свертывания и роль положительных обратных связей

Как упоминалось в первой части статьи, многие реакции свертывания медленны. Так, факторы IXa и Xa сами по себе являются очень плохими ферментами и для эффективного функционирования нуждаются в кофакторах (факторах VIIIa и Va, соответственно). Эти кофакторы активируются тромбином: такое устройство, когда фермент активирует собственное производство, называется петлей положительной обратной связи.

Как было показано нами экспериментально и теоретически, положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации — свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.

Роль внутреннего пути в пространственной динамике свертывания

Одной из интригующих загадок, преследовавших биохимиков на протяжении многих лет после открытия основных белков свертывания, была роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания.

Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен нами с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора. Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.

Путь протеина С как возможный механизм локализации тромбообразования

Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Наши эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.

Подведение итогов

В последние годы сложность системы свертывания постепенно становится менее загадочной. Открытие всех существенных компонентов системы, разработка математических моделей и использование новых экспериментальных подходов позволили приоткрыть завесу тайны. Структура каскада свертывания расшифровывается, и сейчас, как мы видели выше, практически для каждой существенной части системы выявлена или предложена роль, которую она играет в регуляции всего процесса.

На рисунке 7 представлена наиболее современная попытка пересмотреть структуру системы свертывания. Это та же схема, что и на рис. 1, где разноцветным затенением выделены части системы, отвечающие за разные задачи, как обсуждалось выше. Не все в этой схеме является надежно установленным. Например, наше теоретическое предсказание, что активация фактора VII фактором Xa позволяет свертыванию пороговым образом отвечать на скорость потока, остается пока еще непроверенным в эксперименте.

Рисунок 7. Модульная структура системы свертывания: роль отдельных реакций свертывания в функционировании системы.

Вполне возможно, что эта картина еще не вполне полна. Тем не менее, прогресс в этой области в последние годы вселяет надежду, что в обозримом будущем оставшиеся неразгаданные участки на схеме свертывания обретут осмысленную физиологическую функцию. И тогда можно будет говорить о рождении новой концепции свертывания крови, пришедшей на смену старинной каскадной модели, которая верно служила медицине на протяжении многих десятилетий.

Статья написана при участии А.Н. Баландиной и Ф.И. Атауллаханова и была в первоначальном варианте опубликована в «Природе» [10].

Источник

• ← какой мужик на пороге
• реферальная программа wot 2021 какие танки →