при каком кашле назначают амброксол таблетки
Амброксол: инструкция по применению
Воспаление дыхательных путей всегда сопровождается кашлем: продуктивным или раздражающим. Амброксол является препаратом, увеличивающим секрецию мокроты, одновременно облегчающим ее отхождение, благодаря чему кашель становиться продуктивным
Что такое амброксол гидрохлорид
Амброксола гидрохлорид – вещество, непосредственно влияющее на секреторную функцию дыхательных путей, заставляя железы работать активнее, что ведет к повышенной выработке мокроты. Кроме того, Амброксол напрямую воздействует на моторную функцию трахеи и бронхов, что объясняет отхаркивающий эффект. Ткани верхних и нижних дыхательных путей моментально раздражаются при малейших колебаниях реснитчатого эпителия, вызывая кашель, который легко выводит жидкую мокроту вместе с возбудителем.
Можно ли детям пить Амброксол
Младенцы в период новорожденности (первые 28 суток жизни) и до достижения двухлетнего возраста не имеют полноценно умения кашлять. Их рефлекторная функция отторжения слизи снижена, а толчки выдыхаемого воздуха при кашле недостаточно мощные, чтобы выводить мокроту. Поэтому детям, младше двух лет, не стоит давать муколитики.
Повышенное продуцирование слизи на фоне приема Амброксола станет причиной ее скопления в нижних отделах легких и бронхах, что приведет к присоединению вторичной бактериальной инфекции, которая разовьет пневмонию.
Как долго принимать Амброксол
При возникновении инфекции в дыхательных путях, источник заражения нужно как можно скорее вывести из организма, чему активно способствует Амброксол. Однако нередко причиной кашля становится бактериальное поражение нижних дыхательных путей, с которым организм не всегда может справиться самостоятельно. Поэтому, безрецептурный прием препарата возможен не дольше 5 дней. Если по истечении этого срока симптомы недомогания сохраняются, больной обязан обратиться к врачу за назначением антибактериальной терапии.
Ацц Лонг и Амброксол: что лучше
В основе Ацц лежит вещество ацетилцистеин, которое, подобно Амброксолу, улучшает реологические свойства мокроты: ускоряет ее продуцирование, снижая вязкость. Реснитчатый эпителий дыхательных путей моментально реагирует на раздражитель, провоцируя кашель. Препарат с припиской «Лонг» говорит о том, что действие разово принятой дозы пролонгировано до 12 часов. Это значит, принимать его нужно утром, один раз в день. Прием Ацц Лонг на ночь приведет к тому, что кашель будет душить больного всю ночь, не дав уснуть.
Выбирая между Ацц и Амброксолом, опираться нужно на удобство формы выпуска для пациента и индивидуальную непереносимость компонентов.
Амброксол и его аналоги
Действующее вещество Амброксол маскируют под разными торговыми марками:
Отхаркивающие препараты в практике врача-интерниста. Особенности препарата Лазолван (амброксол)
Опубликовано в журнале:
Справочник поликлинического врача | № 2 | 2012
Противокашлевая терапия показана в тех случаях, когда кашель не способствует очищению ДП. Специфическая противокашлевая терапия является по сути этиотропной или патогенетической (например, лечение ГЭРБ, отказ от курения, устранение постназального затека). Неспецифическая противокашлевая терапия является скорее симптоматической (например, при коклюше), и ей отводится ограниченное место, так как необходимо установить причины кашля и назначить целенаправленное лечение. При заболевании бронхолегочного аппарата кашель чаще всего сопровождается отделением мокроты.
В подавляющем большинстве бронхолегочных заболеваний требуется улучшение «дренажной» функции бронхиальных путей, в том числе с помощью фармакологических средств. В последнее время появились новые лекарственные препараты, которые позволяют изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем.
Комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями, и особенно больных с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты.
Длительное время основными препаратами, применяемыми для этой цели, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.
Ряд современных лекарственных препаратов позволяет изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем. Препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на 2 основные группы:
• стимулирующие отхаркивание (секретомоторные);
• муколитические (бронхосекретолитические).
Средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через ДП и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.
Муколитики (секретолитики)
Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеоза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями препараты используются крайне редко по специальным показаниям.
Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол). Синтетические муколитики являются препаратами выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов ДП (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в том числе и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмонии, муковисцидоз, дефицит а1-антитрипсина).
Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных препаратов, муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим действиям близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в параположении гексильного ядра. Таким образом, именно амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина.
Амброксол (Лазолван®) по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализируя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.
Влияние амброксола на сурфактант, поверхностно-активного вещества липидо-белково-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Он также защищает альвеолы от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию, способствует снижению вязкости слизи, повышает текучесть мокроты и облегчает ее выделение из ДП.
Доказано, что амброксол (Лазолван®) способен увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя его распад в альвеолоцитах II порядка. Это дает возможность широко использовать этот препарат при респираторном дистресс-синдроме. Лазолван ® применяется для профилактики дистресс-синдрома при угрозе преждевременных родов, начиная с 28-й недели беременности, и для лечения дистресс-синдрома у недоношенных детей. Частота побочных эффектов (диарея и тошнота) при применении у детей с острыми и хроническими заболеваниями ДП Лазолвана в форме сиропа в дозах от 18,5 до 44 мг составила лишь 0,46%.
По данным литературы, известно и о противовоспалительном и и м м уно м о дул ирующе м действии амброксола (Лазолван*). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.
Совместное применение амброксола (Лазолван*) и антибиотиков. Следует учитывать, что Лазолван® (амброксол) потенцирует действия антибиотиков. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых исследовалось взаимодействие амброксола с антибиотиками. Экспериментальные данные показали, что средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + амброксол, на 23, 27 и 27% соответственно больше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р ® при беременности и кормлении грудью. Большой клинический опыт применения и доклинические исследования не выявили нежелательных последствий лечения Лазолваном при беременности. Все же следует соблюдать общие правила назначения лекарственных средств, особенно в I триместре. Лазолван ® проникает в грудное молоко, однако в терапевтических дозах не оказывает отрицательного воздействия на ребенка. При необходимости применения Лазолвана во II-III триместре беременности следует оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск для плода. Тем не менее именно Лазолван ® рекомендован при беременности с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома, в том числе у недоношенных детей.
Заключение
Итак, Лазолван ® обладает следующими свойствами:
• разжижает застойную вязкую мокроту, уменьшает количество и вязкость секрета;
• ускоряет транспорт слизи благодаря увеличению частоты движений ворсинок реснитчатого эпителия;
• повышает проникновение антибиотиков в очаги инфекции в ДП;
• стимулирует образование эндогенного сурфактанта;
• предупреждает обострение хронических заболеваний легких;
• обладает профилактическим действием в отношении развития бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов ЖКТ.
Амброксол интели неб : инструкция по применению
Состав
Состав препарата на 1 мл:
Амброксола гидрохлорид 7,5 мг
Натрия хлорид 6,22 мг
Натрия гидрофосфата дигидрат 4,35 мг
Лимонная кислота безводная 1,83 мг
Бензалкония хлорид 0,225 мг
Вода для инъекций до 1,0 мл
Описание
Прозрачный, бесцветный или с коричневатым, или желтоватым оттенком раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, применяемые при кашле и простудных заболевания. Отхаркивающие средства, исключая комбинации с противокашлевыми средствами. Муколитические средства.
Фармакологические свойства
В исследованиях показано, что амброксол увеличивает секрецию в дыхательных путях. Он усиливает продукцию легочного сурфактанта и стимулирует цилиарную активность. Эти эффекты приводят к усилению тока и транспорта слизи (мукоцилиарного клиренса). Усиление мукоцилиарного клиренса улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель.
У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких длительная терапия амброксолом (на протяжении не менее 2 месяцев) приводила к значительному снижению числа обострений. Отмечалось достоверное уменьшение длительности обострений й числа дней антибиотикотерапии.
Распределение амброксола гидрохлорида из крови в ткань происходит быстро, с максимальной концентрацией активного вещества, обнаруженного в легких. Кажущийся объем распределения после перорального приема составляет 552 литра. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.
Около 30% назначаемой дозы выводится во время первого прохождения в результате пресистемного метаболизма. Амброксола гидрохлорид метаболизируется в печени глюкуронидированием и расщеплением до дибромантраниловой кислоты (примерно 10% дозы). Исследования микромомы печени человека показали, что за метаболизм амброксола гидрохлорида до дибромантраниловой кислоты отвечает CYP3A4.
Через 3 дня после приема выводится приблизительно 6% амброксола гидрохлорида в неизмененном виде и приблизительно 26% выводится почками в форме его конъюгатов. Конечный период полувыведения амброксола гидрохлорида составляет приблизительно 10 часов. Общий клиренс составляет 660 мл/мин, при этом почечный клиренс составляет примерно 8% от общего клиренса. Было оценено, что через 5 дней 83% общей дозы (радиоактивно меченной) выделяется с мочой.
Особые группы пациентов
В связи с тем, что лекарственное средство метаболизируется в печени и выводится почками, в случае тяжелого нарушения функции почек может происходить накопление метаболитов амброксола, образующихся в печени.
У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола уменьшено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 1,3-2 раза.
Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола. Прием пищи не влияет на биодоступность амброксола.
Данные по доклинической безопасности
Амброксол обладает низким уровнем острой токсичности.
Внутривенное использование: исследования токсичности амброксола гидрохлорида в течение 4 недель у крыс (4, 16 и 64 мг/кг [инфузия 3 часа/день]) и у собак (45, 90 и 120 мг/кг/день [инфузия 3 часа/день]) не выявили выраженной локальной и системной токсичности, включая гистопатологию. Все неблагоприятные события были обратимыми. Амброксола гидрохлорид не проявлял эмбриотоксичности или тератогенности при пероральных дозах до 3000 мг/кг/день у крыс и до 200 мг/кг/день у кроликов. Фертильность самцов и самок крыс не изменялись при дозах до 1500 мг/кг/день.
Уровень NOAEL при исследовании пери- и постнатального развития составлял 50 мг/кг/день. Амброксола гидрохлорид был малотоксичен для материнских особей и котят при приеме дозы 500 мг/кг/день (отсроченное развитие массы тела и уменьшение размера потомства).
Исследования генотоксичности in vitro (тест хромосомной абберации) и in vivo (тест микронуклеуса у мышей) не выявили никакого мутагенного потенциала амброксола гидрохлорида.
Амброксола гидрохлорид не проявлял опухолегенности в исследованиях канцерогенности у мышей (50, 200 и 800 мг/кг/день) и крыс (65, 250 и 1000 мг/кг/день) в качестве диетической добавки в течение 105 и 116 недель соответственно.
Показания к применению
Секретолитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся нарушением образования и выведения секрета (мокроты).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата, беременность (I триместр), период грудного вскармливания.
Детский возраст до 2 лет.
Амброксол Интели Неб, раствор для ингаляций 7,5 мг/мл может применяться у детей до 6 лет только по рекомендации врача.
Адекватные рекомендации по дозированию амброксола для ингаляций для детей в возрасте до 6 лет не установлены.
Для детей в возрасте до 6 лет доступен амброксол в форме сиропа для приема внутрь.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Амброксола гидрохлорид проходит через плацентарный барьер. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Обширный клинический опыт применения препарата после 28-й недели беременности не указывает на какие-либо вредные последствия для плода. Тем не менее, следует соблюдать обычные меры предосторожности в отношении лекарств во время беременности. В I триместре беременности использование препарата противопоказано. Во II-III триместрах беременности допустимо использование препарата с осторожностью, при этом следует оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск для плода.
Исследования на животных показали, что амброксола гидрохлорид проникает в грудное молоко, в связи с чем его применение противопоказано в период грудного вскармливания.
Доклинические исследования не указывают на какое-либо прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность.
Способ применения и дозы
В 1 мл раствора содержится около 43 капель.
Препарат можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций (кроме паровых ингаляторов).
Поскольку при ингаляционной терапии глубокий вдох может спровоцировать кашель, ингаляции следует проводить в режиме обычного дыхания. Пациентам с бронхиальной астмой рекомендуется проводить ингаляцию после приема бронхолитических препаратов во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма.
Дозирование для ингаляций
Взрослым и детям старше 6 лет:
1-2 ингаляции в сутки по 2-3 мл раствора (что соответствует 15-45 мг амброксола в сутки).
По медицинским показаниям продолжительность применения в принципе не ограничена, устанавливается индивидуально врачом.
Пациентам не следует применять препарат без медицинской консультации более 4-5 дней. Если пациент забыл провести ингаляцию или применить препарат в рекомендованной дозе, ему следует отложить применение лекарственного средства до следующего раза, в соответствии с режимом дозирования. Не удваивайте дозу для того, чтобы компенсировать пропущенное применение или уменьшенную дозу препарата.
Амброксол Интели Неб, раствор для ингаляций 7,5 мг/мл не следует смешивать с кромоглициевой кислотой. Кроме того, не рекомендуется смешивать препарат с другими растворами, если в результате получается смесь с pH выше 6,3, например, со щелочной морской водой для ингаляций. Повышенное значение pH может привести к выпадению свободного основания амброксола гидрохлорида в осадок или помутнению раствора.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: пациентам с нарушением функций почек или тяжелой печеночной недостаточностью, препарата следует принимать только по назначению врача и под наблюдением врача (см. раздел «Меры предосторожности). Поскольку амброксол метаболизируется в печени и выводится почками, при тяжелой почечной недостаточности следует ожидать накопления метаболитов амброксола, образующихся в печени.
У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола уменьшено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 1,3-2 раза. Поскольку терапевтический диапазон амброксола достаточно широкий, изменять дозу не нужно. Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола, поэтому коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста.
Если состояние пациента не улучшается или ухудшается после 5 дней лечения, следует переоценить клиническую ситуацию.
Побочное действие
Частота побочных эффектов представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до
Передозировка
Информация о случаях передозировки у человека отсутствует. При случайной передозировке симптомы могут быть схожи с нежелательными эффектами при применении в рекомендованных дозах. В этом случае проводится симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При применении с противокашлевыми препаратами возможно затруднение отхождения мокроты в результате подавления кашлевого рефлекса. Амброксол Интели Неб не следует принимать одновременно с противокашлевыми препаратами, которые могут тормозить кашлевой рефлекс. При одновременном применении с амоксициллином, доксициклином, цефуроксимом, эритромицином амброксол увеличивает их концентрацию в бронхиальном секрете, клиническое значение этого до сих пор не изучено. О клинически значимых нежелательных взаимодействиях с другими лекарственными средствами не сообщалось.
Меры предосторожности
Поскольку при ингаляциях всегда существует риск возникновения бронхоспастических реакций, следует с осторожностью применять ингаляционный раствор у пациентов с гиперреактивностью бронхов или атопией.
На фоне применения амброксола гидрохлорида зарегистрированы сообщения о серьезных реакциях со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Поэтому в случае появления симптомов или признаков прогрессирующей эрозии кожи (иногда связанных с образованием пузырей или поражением слизистых оболочек) следует немедленно прекратить лечение амброксола гидрохлоридом и обратиться за медицинской помощью.
В случае нарушения бронхомоторной функции и образования большого количества, секрета (например, в случае редкого синдрома цилиарной дискинезии) препарат применять с осторожностью из-за возможной кумуляции мокроты.
В случае нарушения функции почек или при тяжелых нарушениях функции печени препарат может применяться только после консультации с врачом. В связи с тем, что лекарственное средство метаболизируется в печени и выводится почками, в случаях тяжелых нарушений функций почек могут накапливаться метаболиты амброксола, образующиеся в печени.
Препарат сдержит 0,225 мг бензалкония хлорида в каждом миллилитре, что эквивалентно 0,225 мг/мл. Бензалкония хлорид может вызывать бронхоспазм, особенно у пациентов с бронхиальной астмой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Случаев влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами до настоящего момента выявлено не было. Специальные исследования не проводились.
Упаковка
Раствор для ингаляций 7,5 мг/мл.
По 2 мл препарата в тюбик-капельницы из полиэтилена низкой плотности.
По 10 тюбик-капельниц в пакете из фольгированной пленки.
По 2 пакета из фольгированной пленки с тюбик-капельницами вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять после окончания срока годности!
Вскрытую тюбик-капельницу хранить не более суток.
Применение Амброксола при различной респираторной патологии
Ю.В. Горинова, Н.И. Буркина, О.И. Симонова
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава РФ, Москва
Статья посвящена анализу результатов клинических исследований эффективности и безопасности амброксола гидрохлорида. Подробно рассмотрены классификация и механизм действия препаратов, относящихся к группе муколитиков. Проанализированы современные данные об эффективности амброксола в отношении бактериальных пленок, что придает особую актуальность в современных условиях роста антибиотикорезистентности. Проведена сравнительная оценка фармакокинетических и фармакодинамических особенностей препарата по сравнению с бромгексином. Подчеркнуто, что в отличие от бромгексина амброксол обладает более высокой биодоступностью, что позволяет расценивать препарат как наиболее эффективный в своей фармакотерапевтической группе.
Кашель как защитный рефлекс обеспечивает очищение слизистой респираторного тракта от вирусов
При различных болезнях органов дыхания (острые и хронические бронхиты, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь и многие другие), как правило, назначаются специальные препараты, которые влияют на кашель и разжижают мокроту. Кашель как защитный рефлекс обеспечивает очищение слизистой респираторного тракта от вирусов, бактерий, инородных частиц, аллергенов и др. не только при полном здоровье, но и в момент болезни. Поэтому при заболеваниях, протекающих с наличием мокроты, назначать препараты, купирующие кашель, противопоказано. Купировать защитный кашлевой рефлекс разрешается только в конкретных случаях и по особым показаниям, например при коклюше, коревом трахеите, при оперативном вмешательстве, в реанимации или при состоянии ребенка, которое крайне осложняет его самочувствие.
Еще один защитный механизм, придуманный природой, – это слизь, или т.н. мокрота, которая обязательно в небольшом количестве должна изнутри выстилать бронхиальное дерево. В мокроте оседают вредоносные агенты, которые потом эвакуируются с помощью кашля. По характеру слизи можно предварительно судить об этиологии воспаления: например, при аллергии слизь обычно прозрачная, тягучая, «стекловидная». При вирусной инфекции она жидкая и прозрачная или белого цвета. Можно думать о бактериальном воспалении, если слизь вязкая, густая, желто-зеленого цвета. Бокаловидные клетки слизистой оболочки бронхов в момент воспаления (аллергического, инфекционного или иммунного) начинают усиленно продуцировать дополнительную слизь (или мокроту). В дыхательных путях количество мокроты не только увеличивается, но и изменяются ее реологические свойства в сторону сгущения. Мокрота становится вязкой, теряет эластичность, нарушаются ее адгезивные свойства. Логично, что в такой момент терапевтическая тактика сводится к улучшению качества мокроты, нормализации ее химических свойств, что приводит к восстановлению дренажной функции бронхов и постепенному выздоровлению. Качество мокроты также отрицательно влияет на работу мукоцилиарного транспорта. Вязкая мокрота блокирует работу мерцательного эпителия, что приводит к еще большему застою слизи, т.н. мукостазу, появляется влажный кашель, при котором можно выслушать влажные хрипы в легких.
С целью устранения этой ситуации обычно врач из трех групп лекарственных средств выбирает препараты, которые стимулируют откашливание, – откашливающие средства; муколитические препараты; комбинированные препараты (содержат 2 или более компонентов из разных групп). При этом необходимо учитывать особенности и нежелательные явления каждого лекарственного средства, действуя по принципу «максимум лечебного эффекта и минимум побочных эффектов». Важно отметить, что само по себе повышенное образование слизи и выведение ее из бронхиального дерева не является самостоятельным «заболеванием», а представляет лишь симптом или признак разнообразных патологий респираторной системы. Поэтому муколитические препараты должны применяться в качестве симптоматического лечения.
Общая проблема откашливающих средств заключается в следующем
они значительно увеличивают массу бронхиального секрета. У детей, особенно младшего возраста, кашлевой рефлекс не совершенен, поэтому в момент заболевания ребенок не в состоянии откашливать большое количество мокроты.
С этим связан т.н. эффект заболачивания, или затопления, легких, который быстро развивается и значительно усугубляет состояние ребенка. Следует также учитывать, что максимальное действие таких препаратов обычно заканчивается через 2–3 часа после приема и приходится постоянно добавлять дозу лекарства, что в целом приводит к его передозировке, развитию таких побочных реакций, как тошнота, головокружение, нередко рвота, т.к. рвотный рефлекс у детей, как правило, повышен. К тому же на прием отхаркивающих препаратов, как правило растительного происхождения, часто развиваются аллергические реакции. Эти препараты трудно точно дозировать, что особенно важно в педиатрической практике, в связи с тем что их невозможно стандартизировать. Необходимо также иметь в виду, что каждое растительное вещество имеет системный эффект и, назначая его только «от кашля», можно получить, например, «лекарство от запоров». К тому же препараты растительного происхождения обычно содержат не одно вещество, а сборы, поэтому невозможно предугадать последствия их взаимодействия в организме ребенка. Получается, что простые на первый взгляд растительные лекарственные средства обладают довольно сложными медицинскими особенностями их применения. Однако, как показывает практика, препараты именно данной группы, к сожалению, необоснованно пользуются популярностью среди родителей, которые часто самостоятельно их назначают, что абсолютно недопустимо.
Действие муколитических средств направлено на разжижжение мокроты, и в отличие от отхаркивающих они не увеличивают ее объем. Следует также отметить, что муколитики нельзя назначать вместе с отхаркивающими и противокашлевыми средствами, т.к. они обладают взаимоисключающим лечебным действием. Муколитики – это группа лекарственных препаратов, которая тоже делится на подгруппы в зависимости от происхождения, различного химического строения, имеет разные точки приложения, механизмы действия и разные лечебные эффекты. Они повышают текучесть мокроты, нормализуют ее биохимический состав, улучшают отхождение за счет увеличения мукоцилиарного клиренса, могут влиять на бокаловидные клетки слизистой бронхов, снижая повышенную секрецию. У муколитиков довольно широкие показания к применению: наличие вязкой, труднооткашливаемой слизистой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты; трахеиты, острые и хронические бронхиты, бронхиолиты, пневмонии, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь у взрослых; муковисцидоз; ателектазы в результате мукоидной закупорки бронхов; наличие трахеостомы; в качестве профилактических средств против осложнений после операций на органах дыхания, после эндотрахеального наркоза; риносинуситы и т.д.
К муколитикам с прямым типом действия относятся вещества неферментного происхождения, разрушающие сложные химические соединения (ферменты и полисахариды), разрывая дисульфидные связи между белковыми молекулами мокроты, – это тиолы, ацетилцистеин и др. Эти препараты содержат тиольную группу, которая делает мокроту менее вязкой, что и способствует более легкому удалению ее из бронхиального дерева. Основной представитель этой группы – N-ацетилцистеин. Он является производным L-цистеина и в составе молекулы содержит реактивные свободные сульфгидрильные группы (SH), обеспечивающие прямое муколитическое действие за счет разрушения дисульфидных связей кислых мукополисахаридов бронхиальной слизи. В результате происходит деполимеризация макромолекул мукопротеидов и бронхиальная слизь становится менее вязкой и адгезивной. Ацетилцистеин помимо муколитической активности служит мощным прямым и непрямым антиоксидантом: уменьшает процессы перекисного окисления липидов, сохраняет целостность клеточных стенок. Свободные радикалы усиливают развитие острого или хронического воспаления в дыхательных путях, вызывая деструкцию легочной ткани. Прямое антиоксидантное действие связано с тем, что свободная сульфгидрильная группа молекулы ацетилцистеина взаимодействует с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, нейтрализуя их действие. К прямому антиоксидантному действию также относится защита α1-антипротеина. Непрямое антиоксидантное действие связано с тем, что ацетилцистеин является предшественником глутатиона, который в свою очередь принимает участие в процессах детоксикации организма, защиты слизистых дыхательных путей от внешних и внутренних повреждающих воздействий. Ацетилцистеин способен также снижать возможность микроорганизмов колонизироваться на поверхности слизистой дыхательных путей, проявляя спарринг-эффект с антибиотиками (т.н. вторичный антибактериальный эффект). При пероральном приеме ацетилцистеин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается уже через час после введения, распределяется во всем организме равномерно, при этом в тканях (в т.ч. в дыхательных путях) и плазме крови отмечается значительное возрастание количества сульфгидрильных групп. Некоторые протеолитические ферменты являются также муколитиками прямого типа действия (дорназа альфа, трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, альфа-химотрипсин, стрептокиназа). Они способны разрушать пептидные связи в молекуле белка, расщеплять высокомолекулярные продукты распада белков (полипептиды) или нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). Важно отметить, что единственным ферментом, разрешенным сегодня к практике с муколитической целью в виде специального раствора для небулайзерной терапии, остается дорназа альфа, который применяется в базисной терапии пациентов с муковисцидозом. Другие препараты сегодня не применяются, т.к. муколитический эффект их очень мал, а осложнений довольно много (повреждение слизистой оболочки дыхательных путей, кровохаркание, бронхоспазм, аллергические реакции, усиление деструкции межальвеолярных перегородок, например, при дефиците альфа-антитрипсина, а также побочные эффекты со стороны других органов).
Группа муколитиков непрямого типа действия довольно разнообразна
Это препараты, изменяющие адгезивность гелевого слоя (бромгексин, амброксол, бикарбонат натрия, этансульфат натрия); препараты, снижающие выработку слизи и изменяющие ее состав (S-карбоксиметилцистеин, летостеин, собрерол); пинены и терпены (камфора, ментол, терпинеол, эфирные масла); препараты, снижающие выработку слизи железами бронхов (β2-адреномиметики, глюкокортикоиды, М-холиноблокаторы); препараты, действующие рефлекторно на мышцы бронхов (цитрат натрия, хлорид аммония, ипекакуана, термопсис), сегодня практически не используются на практике. Эти препараты иногда называют мукокинетиками.
Действие карбоцистеина происходит за счет другого механизма. Он активирует сиаловую трансферазу – фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Это приводит к нормализации количественного соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов мокроты: уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов, восстанавливает вязкость и эластичность. Нормализуется структура и регенерация слизистой оболочки, до нормального соотношения уменьшается количество бокаловидных клеток, снижается количество слизи, улучшается мукоцилиарный транспорт. После перорального приема карбоцистеина максимальная концентрация в сыворотке крови и слизистой оболочке дыхательных путей создается через 2 часа и поддерживается в течение 8 часов. Карбоцистеин показан при остром и хроническом бронхите, например, на фоне муковисцидоза. Необходимо помнить, что неферментные муколитики противопоказаны при легочном кровотечении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, могут вызывать диспепсические явления (тошноту, изжогу, рвоту, боли в животе, диарею и запоры), гиперсаливацию или сухость во рту, ринорею и аллергические реакции.
Ярким представителем неферментных муколитиков непрямого типа действия является амброксола гидрохлорид
За последние три десятилетия амброксол широко применяется в качестве мукорегуляторного агента в разных формах – как в виде монотерапии, так и в сочетании с антибактериальными препаратами. Молекула амброксола обладает несколькими механизмами действия, что обусловливает ее сложную фармакологию. В дополнение к хорошо известному свойству очищать бронхи от мокроты амброксол, как было показано, обладает и антиоксидантными, противовоспалительными, анальгезирующими, анестестезирующими, противовирусными, а также антибактериальными свойствами [1–5]. Амброксол применяется в качестве муколитической терапии при острых и хронических заболеваниях бронхолегочной системы, ассоциированных с усилением продукции и нарушением формирования и отделения мокроты. Усиление секреции жидкости и мукоцилиарного клиренса способствует откашливанию [6]. В некоторых зарубежных публикациях описаны дополнительные свойства этой молекулы, несомненно имеющие практическое значение в терапии. Описан местный анестетический эффект амброксола, наблюдаемый на модели глаза кроликов, он расценивается как блокатор натриевого канала [7]. In vitro-исследования показали, что амброксол блокирует клонированный нейрональный натриевый канал, и это связывание является обратимым и зависимым от концентрации вещества в сыворотке [8]. Было показано, что амброксол in vitro также значительно сокращает высвобождение цитокинов из крови [9]. Эти фармакологические свойства согласуются с наблюдениями в клинических исследованиях по изучению эффективности терапии амброксолом патологии верхних дыхательных путей, при этом отмечено ослабление боли и дискомфорта, связанного с болью, локализующейся в области уха, носа и трахеи [10]. Амброксол часто комбинируется с приемом антибиотиков (амоксициллина), поскольку увеличивает концентрацию антибиотиков в мокроте [11]. Вследствие упомянутых выше свойств амброксол в настоящее время применяется при патологиях, сопровождающихся гиперсекрецией слизи, таких как трахеобронхит, эмфизема с бронхитом, хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, бронхоэктазы и бронхиальная астма [6]. Сегодня опубликован ряд данных, свидетельствующих о роли амброксола при некоторых болезнях дыхательных путей, сопровождающихся развитием бактериальных пленок.
Бактериальные пленки – это колонии бактерий, прикрепленных к органической или неорганической поверхности, вырастающих в самопродуцируемый экстрацеллюлярный матрикс, содержащий ДНК-а, протеины и полисахариды [12]. Поскольку в этих колониях микроорганизмы растут структурируемым сообществом, бактериальная пленка служит организованным выражением примера своего рода бактериального «социального» поведения [13]. Поэтому неудивительно, что процесс формирования бактериальных пленок сильно регулируется специфическими механизмами, среди которых наиболее важным остается quorum sensing [14]. Термин «quorum sensing» относится к группе регуляторных систем, посредством которых бактериальные популяции «ощущают» клеточную плотность колонии и запускают адаптивные ответы на изменения собственной плотности [15]. Важно для практики врача помнить, что бактериальные пленки могут формироваться на медицинских предметах, таких как внутривенный катетер, мочевой катетер, эндотрахеальная трубка. Поэтому они играют большую роль в возникновении инфекции, особенно для тяжелых пациентов [16].
К ранее известным противовоспалительным и мукокинетическим свойствам амброксола, продемонстрированным много лет назад, приводится несколько аргументов, свидетельствующих о пользе амброксола для профилактики и лечения инфекций. Так, было показано, что молекула амброксола также обладает специфической активностью в отношении бактериальных пленок и способностью улучшать мукоцилиарный клиренс. Недавние исследования показали, что амброксол разрушает структурную целостность бактериальной пленки; в частности, это было показано в работе с изолятами Pseudomonas aeruginosa [17]. Ингибиторный эффект амброксола не ограничивается только бактериями: есть указания на его действие в отношении грибов. В ряде исследований было продемонстрировано, что амброксол вмешивается в процесс приобретения резистентости изолятами Candida parapsilosis [18].
В отличие от ацетилцистеина амброксол не является истинным муколитическим препаратом
Традиционно он рассматривается как мукокинетик. Идея, что амброксол воздействует на вязкость слизи не только путем прямого влияния на белки мокроты, но и посредством вмешательства в транспорт ионов вдоль поверхности эпителия мембраны, предполагалась и ранее [19]. Несмотря на то что на сегодняшний день пока нет контролируемых клинических исследований, направленных на оценку эффекта амброксола у пациентов отделения реанимации с вентилятор-ассоциированной пневмонией, результаты ряда работ в этом направлении обнадеживают. В частности, прием 990 мг амброксола в день, растворенных в 500 мл изотонического раствора и введенных внутривенно в течение 4–6 часов, позволил сократить возникновение постоперационной пневмонии и гипоксемии у пациентов с травмой спинного мозга после оперативного лечения [20]. Амброксол оказывает благоприятный эффект на пациентов после проведения кардиопульмонального шунтирования – состояния, при котором имеет место системное воспаление [21]. Имеются работы, показывающие положительный эффект приема амброксола пациентами с резекцией легких [22]. Описаны отдельные, хотя и обладающие низким уровнем доказательности, работы об эффективности применения амброксола при кистозном фиброзе и обострении хронической обструктивной болезни легких [23, 24].
Амброксол успешно назначается в терапии болезней органов дыхания различной этиологии у детей и взрослых уже более 35 лет [25–27]. Молекула амброксола гидрохлорида – точная копия природной молекулы. В XIII в. на территории Шри-Ланки и Индии, на острове Ява было известно растение – кустарник, который сегодня имеет название Adhatoda vasica (Адатода сосудистая). Уже в те далекие времена лечебные свойства этого растения использовали при лечении нервных болезней (невралгии) и при заболеваниях органов дыхания (бронхите, кашле, коклюше, астме), а также при дизентерии, диарее, ознобе, ревматизме и воспалении кожи. Указанное «лекарство» получали из сока листьев растения, цветов, фруктов, корней, использовалось его отхаркивающее, антиспазматическое, успокоительное и глистогонное действия. Активным экстрактом этого растения считаются алкалоиды – т.н. вазициноиды (вазицин и вазицинон), которые обладают подобным эуфиллину действием и имеют в своем составе эфирное масло [28].
Основные свойства амброксола
— высокий муколитический и выраженный отхаркивающий эффекты, а также дополнительные (антиоксидантное, противоспалительное) свойства стимулировать синтез сурфактанта и оказывать повреждающее действие на биопленки бактерий, улучшать местный иммунитет [29]. При непродуктивном кашле он облегчает боль в груди и частично смягчает кашлевой рефлекс. Педиатру важно знать, что амброксол проникает через плаценту в цереброспинальную жидкость и в грудное молоко, но имеет высокий уровень безопасности. Частота побочных эффектов, например диареи и тошноты, при его применении в лекарственной форме сиропа у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей составила 0,46%. При необходимости может назначаться беременным во 2-м и 3-м триместрах. При угрозе преждевременных родов амброксол применяется для профилактики дистресс-синдрома с 28-й недели беременности и в отношении недоношенных – также при угрозе дистресс-синдрома [30, 31].
В научных исследованиях было убедительно показано положительное взаимодействие амброксола с антибиотиками
Он способствует повышению эффективности антибиотика, увеличивая его концентрацию в бронхиальном секрете [32]. При совместном использовании амброксола и антибиотика увеличивается скорость пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови [33]. Дальнейшие наблюдения показали, что амброксол улучшает бионакопление антибиотиков в бронхоальвеолярной жидкости больных хроническими заболеваниями легких [34].
В педиатрическом сообществе и сегодня продолжаются активные обсуждения по сравнению двух препаратов – амброксола и бромгексина. Сразу следует сказать, что эти препараты обладают сходными свойствами, но в отличие от бромгексина именно амброксол превосходит его по силе лечебного эффекта и клинической эффективности, т.к. является активным его метаболитом. Действие амброксола начинается быстро – уже через 30 минут. Терапевтическое действие бромгексина проявляется к 4–6-му дню терапии. Препараты имеют разную биодоступность: у амброксола – высокая (75%), у бромгекисна – низкая (25%). После начала курса перорального приема амброксола его максимальный эффект появляется на 3-й день лечения. При лечении хронических заболеваний за 2 недели терапии количество мокроты и ее вязкость уменьшаются наполовину.
Важно помнить, что в целом все муколитики противопоказаны в 1-м триместре беременности и при кормлении грудью. Больным бронхиальной астмой с целью профилактики рефлекторного бронхоспазма перед ингаляционным введением муколитиков следует применять ингаляционный β2-адреномиметик. Всегда следует учитывать возможные эффекты при сочетании муколитиков с другими часто применяемыми лекарственными средствами (см. таблицу).
Таким образом, группа препаратов, которые влияют на кашель и изменяют свойства мокроты при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, довольно большая и разнообразная. И каждое лекарственное средство имеет свою точку приложения. Амброксол показал свою эффективность и безопасность в отношении детей при лечении различной респираторной патологии. Разнообразие лекарственных форм амброксола делает его особенно удобным к применению в педиатрической практике.