при каком кашле принимают амброксол в таблетках взрослым
Амброксол интели неб : инструкция по применению
Состав
Состав препарата на 1 мл:
Амброксола гидрохлорид 7,5 мг
Натрия хлорид 6,22 мг
Натрия гидрофосфата дигидрат 4,35 мг
Лимонная кислота безводная 1,83 мг
Бензалкония хлорид 0,225 мг
Вода для инъекций до 1,0 мл
Описание
Прозрачный, бесцветный или с коричневатым, или желтоватым оттенком раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, применяемые при кашле и простудных заболевания. Отхаркивающие средства, исключая комбинации с противокашлевыми средствами. Муколитические средства.
Фармакологические свойства
В исследованиях показано, что амброксол увеличивает секрецию в дыхательных путях. Он усиливает продукцию легочного сурфактанта и стимулирует цилиарную активность. Эти эффекты приводят к усилению тока и транспорта слизи (мукоцилиарного клиренса). Усиление мукоцилиарного клиренса улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель.
У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких длительная терапия амброксолом (на протяжении не менее 2 месяцев) приводила к значительному снижению числа обострений. Отмечалось достоверное уменьшение длительности обострений й числа дней антибиотикотерапии.
Распределение амброксола гидрохлорида из крови в ткань происходит быстро, с максимальной концентрацией активного вещества, обнаруженного в легких. Кажущийся объем распределения после перорального приема составляет 552 литра. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.
Около 30% назначаемой дозы выводится во время первого прохождения в результате пресистемного метаболизма. Амброксола гидрохлорид метаболизируется в печени глюкуронидированием и расщеплением до дибромантраниловой кислоты (примерно 10% дозы). Исследования микромомы печени человека показали, что за метаболизм амброксола гидрохлорида до дибромантраниловой кислоты отвечает CYP3A4.
Через 3 дня после приема выводится приблизительно 6% амброксола гидрохлорида в неизмененном виде и приблизительно 26% выводится почками в форме его конъюгатов. Конечный период полувыведения амброксола гидрохлорида составляет приблизительно 10 часов. Общий клиренс составляет 660 мл/мин, при этом почечный клиренс составляет примерно 8% от общего клиренса. Было оценено, что через 5 дней 83% общей дозы (радиоактивно меченной) выделяется с мочой.
Особые группы пациентов
В связи с тем, что лекарственное средство метаболизируется в печени и выводится почками, в случае тяжелого нарушения функции почек может происходить накопление метаболитов амброксола, образующихся в печени.
У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола уменьшено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 1,3-2 раза.
Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола. Прием пищи не влияет на биодоступность амброксола.
Данные по доклинической безопасности
Амброксол обладает низким уровнем острой токсичности.
Внутривенное использование: исследования токсичности амброксола гидрохлорида в течение 4 недель у крыс (4, 16 и 64 мг/кг [инфузия 3 часа/день]) и у собак (45, 90 и 120 мг/кг/день [инфузия 3 часа/день]) не выявили выраженной локальной и системной токсичности, включая гистопатологию. Все неблагоприятные события были обратимыми. Амброксола гидрохлорид не проявлял эмбриотоксичности или тератогенности при пероральных дозах до 3000 мг/кг/день у крыс и до 200 мг/кг/день у кроликов. Фертильность самцов и самок крыс не изменялись при дозах до 1500 мг/кг/день.
Уровень NOAEL при исследовании пери- и постнатального развития составлял 50 мг/кг/день. Амброксола гидрохлорид был малотоксичен для материнских особей и котят при приеме дозы 500 мг/кг/день (отсроченное развитие массы тела и уменьшение размера потомства).
Исследования генотоксичности in vitro (тест хромосомной абберации) и in vivo (тест микронуклеуса у мышей) не выявили никакого мутагенного потенциала амброксола гидрохлорида.
Амброксола гидрохлорид не проявлял опухолегенности в исследованиях канцерогенности у мышей (50, 200 и 800 мг/кг/день) и крыс (65, 250 и 1000 мг/кг/день) в качестве диетической добавки в течение 105 и 116 недель соответственно.
Показания к применению
Секретолитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся нарушением образования и выведения секрета (мокроты).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата, беременность (I триместр), период грудного вскармливания.
Детский возраст до 2 лет.
Амброксол Интели Неб, раствор для ингаляций 7,5 мг/мл может применяться у детей до 6 лет только по рекомендации врача.
Адекватные рекомендации по дозированию амброксола для ингаляций для детей в возрасте до 6 лет не установлены.
Для детей в возрасте до 6 лет доступен амброксол в форме сиропа для приема внутрь.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Амброксола гидрохлорид проходит через плацентарный барьер. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Обширный клинический опыт применения препарата после 28-й недели беременности не указывает на какие-либо вредные последствия для плода. Тем не менее, следует соблюдать обычные меры предосторожности в отношении лекарств во время беременности. В I триместре беременности использование препарата противопоказано. Во II-III триместрах беременности допустимо использование препарата с осторожностью, при этом следует оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск для плода.
Исследования на животных показали, что амброксола гидрохлорид проникает в грудное молоко, в связи с чем его применение противопоказано в период грудного вскармливания.
Доклинические исследования не указывают на какое-либо прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность.
Способ применения и дозы
В 1 мл раствора содержится около 43 капель.
Препарат можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций (кроме паровых ингаляторов).
Поскольку при ингаляционной терапии глубокий вдох может спровоцировать кашель, ингаляции следует проводить в режиме обычного дыхания. Пациентам с бронхиальной астмой рекомендуется проводить ингаляцию после приема бронхолитических препаратов во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма.
Дозирование для ингаляций
Взрослым и детям старше 6 лет:
1-2 ингаляции в сутки по 2-3 мл раствора (что соответствует 15-45 мг амброксола в сутки).
По медицинским показаниям продолжительность применения в принципе не ограничена, устанавливается индивидуально врачом.
Пациентам не следует применять препарат без медицинской консультации более 4-5 дней. Если пациент забыл провести ингаляцию или применить препарат в рекомендованной дозе, ему следует отложить применение лекарственного средства до следующего раза, в соответствии с режимом дозирования. Не удваивайте дозу для того, чтобы компенсировать пропущенное применение или уменьшенную дозу препарата.
Амброксол Интели Неб, раствор для ингаляций 7,5 мг/мл не следует смешивать с кромоглициевой кислотой. Кроме того, не рекомендуется смешивать препарат с другими растворами, если в результате получается смесь с pH выше 6,3, например, со щелочной морской водой для ингаляций. Повышенное значение pH может привести к выпадению свободного основания амброксола гидрохлорида в осадок или помутнению раствора.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: пациентам с нарушением функций почек или тяжелой печеночной недостаточностью, препарата следует принимать только по назначению врача и под наблюдением врача (см. раздел «Меры предосторожности). Поскольку амброксол метаболизируется в печени и выводится почками, при тяжелой почечной недостаточности следует ожидать накопления метаболитов амброксола, образующихся в печени.
У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола уменьшено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 1,3-2 раза. Поскольку терапевтический диапазон амброксола достаточно широкий, изменять дозу не нужно. Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола, поэтому коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста.
Если состояние пациента не улучшается или ухудшается после 5 дней лечения, следует переоценить клиническую ситуацию.
Побочное действие
Частота побочных эффектов представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до
Передозировка
Информация о случаях передозировки у человека отсутствует. При случайной передозировке симптомы могут быть схожи с нежелательными эффектами при применении в рекомендованных дозах. В этом случае проводится симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При применении с противокашлевыми препаратами возможно затруднение отхождения мокроты в результате подавления кашлевого рефлекса. Амброксол Интели Неб не следует принимать одновременно с противокашлевыми препаратами, которые могут тормозить кашлевой рефлекс. При одновременном применении с амоксициллином, доксициклином, цефуроксимом, эритромицином амброксол увеличивает их концентрацию в бронхиальном секрете, клиническое значение этого до сих пор не изучено. О клинически значимых нежелательных взаимодействиях с другими лекарственными средствами не сообщалось.
Меры предосторожности
Поскольку при ингаляциях всегда существует риск возникновения бронхоспастических реакций, следует с осторожностью применять ингаляционный раствор у пациентов с гиперреактивностью бронхов или атопией.
На фоне применения амброксола гидрохлорида зарегистрированы сообщения о серьезных реакциях со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Поэтому в случае появления симптомов или признаков прогрессирующей эрозии кожи (иногда связанных с образованием пузырей или поражением слизистых оболочек) следует немедленно прекратить лечение амброксола гидрохлоридом и обратиться за медицинской помощью.
В случае нарушения бронхомоторной функции и образования большого количества, секрета (например, в случае редкого синдрома цилиарной дискинезии) препарат применять с осторожностью из-за возможной кумуляции мокроты.
В случае нарушения функции почек или при тяжелых нарушениях функции печени препарат может применяться только после консультации с врачом. В связи с тем, что лекарственное средство метаболизируется в печени и выводится почками, в случаях тяжелых нарушений функций почек могут накапливаться метаболиты амброксола, образующиеся в печени.
Препарат сдержит 0,225 мг бензалкония хлорида в каждом миллилитре, что эквивалентно 0,225 мг/мл. Бензалкония хлорид может вызывать бронхоспазм, особенно у пациентов с бронхиальной астмой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Случаев влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами до настоящего момента выявлено не было. Специальные исследования не проводились.
Упаковка
Раствор для ингаляций 7,5 мг/мл.
По 2 мл препарата в тюбик-капельницы из полиэтилена низкой плотности.
По 10 тюбик-капельниц в пакете из фольгированной пленки.
По 2 пакета из фольгированной пленки с тюбик-капельницами вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять после окончания срока годности!
Вскрытую тюбик-капельницу хранить не более суток.
Амброксол 30 : инструкция по применению
Состав
действующее вещество: 5 мл сиропа содержат 30 мг амброксола гидрохлорида;
вспомогательные вещества: натрия бензоат (Е 211), пропиленгликоль, глицерин, сахарин натрия (Е 954), сорбит (Е 420), гидроксиэтилцеллюлоза, кислота лимонная моногидрат, ароматизатор абрикос, ароматизатор апельсин, левоментол, вода очищенная.
Средства, применяемые при кашле и простудных заболеваниях. Муколитические средства. Код АТС R05C В06.
Показания к применению
Секретолитическая терапия при острых и хронических бронхопульмональных заболеваниях, связанных с нарушениями бронхиальной секреции и ослаблением выделения мокроты.
Противопоказания
Повышенная чувствительность (аллергия) к амброксолу или к другим компонентам препарата;
наследственная непереносимость фруктозы;
детский возраст до 12 лет из-за высокого содержания действующего вещества в препарате (в этой возрастной категории применяют сироп Амброксол 15).
Меры предосторожности
Перед началом лечения препаратом Амброксол 30 проконсультируйтесь с врачом!
Без консультации специалиста не применяйте препарат дольше установленного срока.
Если признаки заболевания не начнут исчезать, или, наоборот, состояние здоровья ухудшится, или появятся нежелательные явления, необходимо прекратить прием и обратиться за консультацией к врачу относительно дальнейшего применения препарата.
При применении муколитических препаратов, таких как амброксола гидрохлорид, сообщалось о единичных случаях тяжелых поражений кожи, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез у пациентов. В основном их можно было объяснить тяжестью основного заболевания и/или сопутствующей терапией. Кроме того, на начальной стадии синдрома Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла у пациентов могут наблюдаться гриппоподобные неспецифические продромальные симптомы, такие как лихорадка, боли в теле (ломота), ринит, кашель, боль в горле. В результате их ошибочной оценки пациенты могли получать препараты для симптоматического лечения кашля и простуды. По этой причине необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства, если проявились симптомы прогрессирующей кожной реакции (иногда связанной с развитием пузырей и поражением слизистых оболочек).
Следует с осторожностью применять препарат пациентам с язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки. В случае нарушения функции почек или тяжелых заболеваний печени Амброксол 30 следует применять только под контролем врача, возможно удлинение интервалов между приемами или уменьшение дозы препарата. Амброксола гидрохлорид метаболизируется в печени и выводится из организма почками, поэтому при тяжелой почечной недостаточности возможна кумуляция амброксола и/или его метаболитов в печени. Во время лечения необходимо употреблять больше жидкости (соки, чай, вода) для усиления муколитического эффекта препарата.
Препарат содержит сорбит. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать этот препарат. Сорбит также может вызвать легкий слабительный эффект.
В 5 мл препарата содержится 1,75 мг (0,075 ммоль) натрия.
Амброксол 30 не содержит сахар, поэтому его можно применять больным сахарным диабетом.
Не содержит алкоголя.
При одновременном применении амброксола гидрохлорида с противокашлевыми лекарственными средствами может возникнуть опасное накопление секрета из-за подавления кашлевого рефлекса, поэтому сопутствующее использование этих средств возможно только после тщательной оценки пользы и риска.
При усиленной секреции слизи, при нарушении бронхомоторных функций (например при таком редком генетически детерминированном заболевании как первичная цилиарная дискинезия) следует с осторожностью применять муколитические средства (в т.ч. амброксол) из-за риска возможного накопления большого количества слизи и закупорки бронхов.
Сироп Амброксол 30 применяется для лечения взрослых и детей старше 12 лет. Для лечения детей до 12 лет применяется сироп Амброксол 15.
Применение в период беременности или кормления грудью
Применение препарата не рекомендовано в первом триместре беременности, во втором и третьем триместрах беременности препарат можно применять после тщательной оценки соотношения пользы для матери и возможного риска для плода.
Амброксол 30 выделяется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется препарат применять в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Исследования по изучению влияния приема лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.
В постмаркетинговых данных также отсутствуют доказательства влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Детям в возрасте до 12 лет применять Амброксол 15.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Применение амброксола вместе с антибиотиками (амоксициллином, цефуроксимом, эритромицином, доксициклином) способствует повышению концентрации антибиотиков в тканях легких. Применение Амброксола 30 с противокашлевыми препаратами приводит к затруднению отхождения мокроты на фоне уменьшения кашля.
Способ применения и дозировка
Взрослым: по 10 мл (60 мг амброксола гидрохлорида) 2 раза в сутки (каждые 12 часов), что соответствует 120 мг амброксола гидрохлорида в сутки.
После улучшения состояния доза может быть уменьшена в два раза.
Подросткам старше 12 лет: в зависимости от состояния принимать от 5 мл до 7,5 мл (от 30 мг до 45 мг амброксола гидрохлорида) 2 раза в сутки (каждые 12 часов), что соответствует суточной дозе амброксола гидрохлорида от 60 до 90 мг.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику амброксола гидрохлорида в клинически значимой степени. Таким образом, не требуется регулировать режим дозирования.
Пациенты с нарушением функции печени и/или почек
Для пациентов с нарушением функции почек или тяжелыми заболеваниями печени препарат следует принимать только под наблюдением врача и, возможно, будет необходимо снизить дозу или увеличить интервал между приемами.
Препарат принимают вне зависимости от приема пищи, используя мерную ложку для точного дозирования, запивая стаканом воды. В течение дня следует также употреблять больше жидкости. Прием пищи не влияет на эффективность препарата.
Без консультации врача препарат можно принимать не более 4-5 дней, также необходимо проконсультироваться с врачом, если симптомы длятся дольше 4-5 дней и/или усиливаются, несмотря на прием препарата Амброксол 30.
В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу.
Передозировка
В данное время неизвестны специфические симптомы передозировки амброксола. При случайной передозировке и/или ошибочном применении могут наблюдаться симптомы, соответствующие побочным эффектам амброксола гидрохлорида. Лечение симптоматическое.
Побочное действие
Препарат хорошо переносится больными.
Пищеварительный тракт: диспепсия, изжога, тошнота, рвота, боль в животе, понос/запор, гиперсаливация, сухость во рту, гипестезия слизистой оболочки рта и/или глотки.
Дыхательная система: ринорея, сухость слизистой оболочки верхних дыхательных путей, одышка (как симптом реакции гиперчувствительности).
Мочевыделительная система: дизурия.
Нервная система: дисгевзия (расстройство вкусовых ощущений).
Иммунная система: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, ангионевротический отек, зуд; лихорадка, озноб, другие аллергические реакции.
Кожа и подкожная клетчатка: сыпь, крапивница. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез).
Другие: реакции со стороны слизистых оболочек.
В случаях проявления описанных неблагоприятных эффектов или появлении других необычных реакций, не упомянутых в листке-вкладыше, необходимо прекратить прием препарата и посоветоваться с врачом по поводу дальнейшего его применения.
Не следует применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 100 мл во флаконе полимерном или банке полимерной; по 1 флакону или банке в пачке вместе с ложкой дозировочной и инструкцией по медицинскому применению препарата или листком-вкладышем.
По 100 мл во флаконе стеклянном, по 1 флакону в пачке вместе с ложкой дозировочной и инструкцией по медицинскому применению препарата или листком-вкладышем.
Информация о производителе
Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химикофармацевтический завод».
Применение Амброксола при различной респираторной патологии
Ю.В. Горинова, Н.И. Буркина, О.И. Симонова
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава РФ, Москва
Статья посвящена анализу результатов клинических исследований эффективности и безопасности амброксола гидрохлорида. Подробно рассмотрены классификация и механизм действия препаратов, относящихся к группе муколитиков. Проанализированы современные данные об эффективности амброксола в отношении бактериальных пленок, что придает особую актуальность в современных условиях роста антибиотикорезистентности. Проведена сравнительная оценка фармакокинетических и фармакодинамических особенностей препарата по сравнению с бромгексином. Подчеркнуто, что в отличие от бромгексина амброксол обладает более высокой биодоступностью, что позволяет расценивать препарат как наиболее эффективный в своей фармакотерапевтической группе.
Кашель как защитный рефлекс обеспечивает очищение слизистой респираторного тракта от вирусов
При различных болезнях органов дыхания (острые и хронические бронхиты, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь и многие другие), как правило, назначаются специальные препараты, которые влияют на кашель и разжижают мокроту. Кашель как защитный рефлекс обеспечивает очищение слизистой респираторного тракта от вирусов, бактерий, инородных частиц, аллергенов и др. не только при полном здоровье, но и в момент болезни. Поэтому при заболеваниях, протекающих с наличием мокроты, назначать препараты, купирующие кашель, противопоказано. Купировать защитный кашлевой рефлекс разрешается только в конкретных случаях и по особым показаниям, например при коклюше, коревом трахеите, при оперативном вмешательстве, в реанимации или при состоянии ребенка, которое крайне осложняет его самочувствие.
Еще один защитный механизм, придуманный природой, – это слизь, или т.н. мокрота, которая обязательно в небольшом количестве должна изнутри выстилать бронхиальное дерево. В мокроте оседают вредоносные агенты, которые потом эвакуируются с помощью кашля. По характеру слизи можно предварительно судить об этиологии воспаления: например, при аллергии слизь обычно прозрачная, тягучая, «стекловидная». При вирусной инфекции она жидкая и прозрачная или белого цвета. Можно думать о бактериальном воспалении, если слизь вязкая, густая, желто-зеленого цвета. Бокаловидные клетки слизистой оболочки бронхов в момент воспаления (аллергического, инфекционного или иммунного) начинают усиленно продуцировать дополнительную слизь (или мокроту). В дыхательных путях количество мокроты не только увеличивается, но и изменяются ее реологические свойства в сторону сгущения. Мокрота становится вязкой, теряет эластичность, нарушаются ее адгезивные свойства. Логично, что в такой момент терапевтическая тактика сводится к улучшению качества мокроты, нормализации ее химических свойств, что приводит к восстановлению дренажной функции бронхов и постепенному выздоровлению. Качество мокроты также отрицательно влияет на работу мукоцилиарного транспорта. Вязкая мокрота блокирует работу мерцательного эпителия, что приводит к еще большему застою слизи, т.н. мукостазу, появляется влажный кашель, при котором можно выслушать влажные хрипы в легких.
С целью устранения этой ситуации обычно врач из трех групп лекарственных средств выбирает препараты, которые стимулируют откашливание, – откашливающие средства; муколитические препараты; комбинированные препараты (содержат 2 или более компонентов из разных групп). При этом необходимо учитывать особенности и нежелательные явления каждого лекарственного средства, действуя по принципу «максимум лечебного эффекта и минимум побочных эффектов». Важно отметить, что само по себе повышенное образование слизи и выведение ее из бронхиального дерева не является самостоятельным «заболеванием», а представляет лишь симптом или признак разнообразных патологий респираторной системы. Поэтому муколитические препараты должны применяться в качестве симптоматического лечения.
Общая проблема откашливающих средств заключается в следующем
они значительно увеличивают массу бронхиального секрета. У детей, особенно младшего возраста, кашлевой рефлекс не совершенен, поэтому в момент заболевания ребенок не в состоянии откашливать большое количество мокроты.
С этим связан т.н. эффект заболачивания, или затопления, легких, который быстро развивается и значительно усугубляет состояние ребенка. Следует также учитывать, что максимальное действие таких препаратов обычно заканчивается через 2–3 часа после приема и приходится постоянно добавлять дозу лекарства, что в целом приводит к его передозировке, развитию таких побочных реакций, как тошнота, головокружение, нередко рвота, т.к. рвотный рефлекс у детей, как правило, повышен. К тому же на прием отхаркивающих препаратов, как правило растительного происхождения, часто развиваются аллергические реакции. Эти препараты трудно точно дозировать, что особенно важно в педиатрической практике, в связи с тем что их невозможно стандартизировать. Необходимо также иметь в виду, что каждое растительное вещество имеет системный эффект и, назначая его только «от кашля», можно получить, например, «лекарство от запоров». К тому же препараты растительного происхождения обычно содержат не одно вещество, а сборы, поэтому невозможно предугадать последствия их взаимодействия в организме ребенка. Получается, что простые на первый взгляд растительные лекарственные средства обладают довольно сложными медицинскими особенностями их применения. Однако, как показывает практика, препараты именно данной группы, к сожалению, необоснованно пользуются популярностью среди родителей, которые часто самостоятельно их назначают, что абсолютно недопустимо.
Действие муколитических средств направлено на разжижжение мокроты, и в отличие от отхаркивающих они не увеличивают ее объем. Следует также отметить, что муколитики нельзя назначать вместе с отхаркивающими и противокашлевыми средствами, т.к. они обладают взаимоисключающим лечебным действием. Муколитики – это группа лекарственных препаратов, которая тоже делится на подгруппы в зависимости от происхождения, различного химического строения, имеет разные точки приложения, механизмы действия и разные лечебные эффекты. Они повышают текучесть мокроты, нормализуют ее биохимический состав, улучшают отхождение за счет увеличения мукоцилиарного клиренса, могут влиять на бокаловидные клетки слизистой бронхов, снижая повышенную секрецию. У муколитиков довольно широкие показания к применению: наличие вязкой, труднооткашливаемой слизистой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты; трахеиты, острые и хронические бронхиты, бронхиолиты, пневмонии, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь у взрослых; муковисцидоз; ателектазы в результате мукоидной закупорки бронхов; наличие трахеостомы; в качестве профилактических средств против осложнений после операций на органах дыхания, после эндотрахеального наркоза; риносинуситы и т.д.
К муколитикам с прямым типом действия относятся вещества неферментного происхождения, разрушающие сложные химические соединения (ферменты и полисахариды), разрывая дисульфидные связи между белковыми молекулами мокроты, – это тиолы, ацетилцистеин и др. Эти препараты содержат тиольную группу, которая делает мокроту менее вязкой, что и способствует более легкому удалению ее из бронхиального дерева. Основной представитель этой группы – N-ацетилцистеин. Он является производным L-цистеина и в составе молекулы содержит реактивные свободные сульфгидрильные группы (SH), обеспечивающие прямое муколитическое действие за счет разрушения дисульфидных связей кислых мукополисахаридов бронхиальной слизи. В результате происходит деполимеризация макромолекул мукопротеидов и бронхиальная слизь становится менее вязкой и адгезивной. Ацетилцистеин помимо муколитической активности служит мощным прямым и непрямым антиоксидантом: уменьшает процессы перекисного окисления липидов, сохраняет целостность клеточных стенок. Свободные радикалы усиливают развитие острого или хронического воспаления в дыхательных путях, вызывая деструкцию легочной ткани. Прямое антиоксидантное действие связано с тем, что свободная сульфгидрильная группа молекулы ацетилцистеина взаимодействует с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, нейтрализуя их действие. К прямому антиоксидантному действию также относится защита α1-антипротеина. Непрямое антиоксидантное действие связано с тем, что ацетилцистеин является предшественником глутатиона, который в свою очередь принимает участие в процессах детоксикации организма, защиты слизистых дыхательных путей от внешних и внутренних повреждающих воздействий. Ацетилцистеин способен также снижать возможность микроорганизмов колонизироваться на поверхности слизистой дыхательных путей, проявляя спарринг-эффект с антибиотиками (т.н. вторичный антибактериальный эффект). При пероральном приеме ацетилцистеин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается уже через час после введения, распределяется во всем организме равномерно, при этом в тканях (в т.ч. в дыхательных путях) и плазме крови отмечается значительное возрастание количества сульфгидрильных групп. Некоторые протеолитические ферменты являются также муколитиками прямого типа действия (дорназа альфа, трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, альфа-химотрипсин, стрептокиназа). Они способны разрушать пептидные связи в молекуле белка, расщеплять высокомолекулярные продукты распада белков (полипептиды) или нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). Важно отметить, что единственным ферментом, разрешенным сегодня к практике с муколитической целью в виде специального раствора для небулайзерной терапии, остается дорназа альфа, который применяется в базисной терапии пациентов с муковисцидозом. Другие препараты сегодня не применяются, т.к. муколитический эффект их очень мал, а осложнений довольно много (повреждение слизистой оболочки дыхательных путей, кровохаркание, бронхоспазм, аллергические реакции, усиление деструкции межальвеолярных перегородок, например, при дефиците альфа-антитрипсина, а также побочные эффекты со стороны других органов).
Группа муколитиков непрямого типа действия довольно разнообразна
Это препараты, изменяющие адгезивность гелевого слоя (бромгексин, амброксол, бикарбонат натрия, этансульфат натрия); препараты, снижающие выработку слизи и изменяющие ее состав (S-карбоксиметилцистеин, летостеин, собрерол); пинены и терпены (камфора, ментол, терпинеол, эфирные масла); препараты, снижающие выработку слизи железами бронхов (β2-адреномиметики, глюкокортикоиды, М-холиноблокаторы); препараты, действующие рефлекторно на мышцы бронхов (цитрат натрия, хлорид аммония, ипекакуана, термопсис), сегодня практически не используются на практике. Эти препараты иногда называют мукокинетиками.
Действие карбоцистеина происходит за счет другого механизма. Он активирует сиаловую трансферазу – фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Это приводит к нормализации количественного соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов мокроты: уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов, восстанавливает вязкость и эластичность. Нормализуется структура и регенерация слизистой оболочки, до нормального соотношения уменьшается количество бокаловидных клеток, снижается количество слизи, улучшается мукоцилиарный транспорт. После перорального приема карбоцистеина максимальная концентрация в сыворотке крови и слизистой оболочке дыхательных путей создается через 2 часа и поддерживается в течение 8 часов. Карбоцистеин показан при остром и хроническом бронхите, например, на фоне муковисцидоза. Необходимо помнить, что неферментные муколитики противопоказаны при легочном кровотечении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, могут вызывать диспепсические явления (тошноту, изжогу, рвоту, боли в животе, диарею и запоры), гиперсаливацию или сухость во рту, ринорею и аллергические реакции.
Ярким представителем неферментных муколитиков непрямого типа действия является амброксола гидрохлорид
За последние три десятилетия амброксол широко применяется в качестве мукорегуляторного агента в разных формах – как в виде монотерапии, так и в сочетании с антибактериальными препаратами. Молекула амброксола обладает несколькими механизмами действия, что обусловливает ее сложную фармакологию. В дополнение к хорошо известному свойству очищать бронхи от мокроты амброксол, как было показано, обладает и антиоксидантными, противовоспалительными, анальгезирующими, анестестезирующими, противовирусными, а также антибактериальными свойствами [1–5]. Амброксол применяется в качестве муколитической терапии при острых и хронических заболеваниях бронхолегочной системы, ассоциированных с усилением продукции и нарушением формирования и отделения мокроты. Усиление секреции жидкости и мукоцилиарного клиренса способствует откашливанию [6]. В некоторых зарубежных публикациях описаны дополнительные свойства этой молекулы, несомненно имеющие практическое значение в терапии. Описан местный анестетический эффект амброксола, наблюдаемый на модели глаза кроликов, он расценивается как блокатор натриевого канала [7]. In vitro-исследования показали, что амброксол блокирует клонированный нейрональный натриевый канал, и это связывание является обратимым и зависимым от концентрации вещества в сыворотке [8]. Было показано, что амброксол in vitro также значительно сокращает высвобождение цитокинов из крови [9]. Эти фармакологические свойства согласуются с наблюдениями в клинических исследованиях по изучению эффективности терапии амброксолом патологии верхних дыхательных путей, при этом отмечено ослабление боли и дискомфорта, связанного с болью, локализующейся в области уха, носа и трахеи [10]. Амброксол часто комбинируется с приемом антибиотиков (амоксициллина), поскольку увеличивает концентрацию антибиотиков в мокроте [11]. Вследствие упомянутых выше свойств амброксол в настоящее время применяется при патологиях, сопровождающихся гиперсекрецией слизи, таких как трахеобронхит, эмфизема с бронхитом, хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, бронхоэктазы и бронхиальная астма [6]. Сегодня опубликован ряд данных, свидетельствующих о роли амброксола при некоторых болезнях дыхательных путей, сопровождающихся развитием бактериальных пленок.
Бактериальные пленки – это колонии бактерий, прикрепленных к органической или неорганической поверхности, вырастающих в самопродуцируемый экстрацеллюлярный матрикс, содержащий ДНК-а, протеины и полисахариды [12]. Поскольку в этих колониях микроорганизмы растут структурируемым сообществом, бактериальная пленка служит организованным выражением примера своего рода бактериального «социального» поведения [13]. Поэтому неудивительно, что процесс формирования бактериальных пленок сильно регулируется специфическими механизмами, среди которых наиболее важным остается quorum sensing [14]. Термин «quorum sensing» относится к группе регуляторных систем, посредством которых бактериальные популяции «ощущают» клеточную плотность колонии и запускают адаптивные ответы на изменения собственной плотности [15]. Важно для практики врача помнить, что бактериальные пленки могут формироваться на медицинских предметах, таких как внутривенный катетер, мочевой катетер, эндотрахеальная трубка. Поэтому они играют большую роль в возникновении инфекции, особенно для тяжелых пациентов [16].
К ранее известным противовоспалительным и мукокинетическим свойствам амброксола, продемонстрированным много лет назад, приводится несколько аргументов, свидетельствующих о пользе амброксола для профилактики и лечения инфекций. Так, было показано, что молекула амброксола также обладает специфической активностью в отношении бактериальных пленок и способностью улучшать мукоцилиарный клиренс. Недавние исследования показали, что амброксол разрушает структурную целостность бактериальной пленки; в частности, это было показано в работе с изолятами Pseudomonas aeruginosa [17]. Ингибиторный эффект амброксола не ограничивается только бактериями: есть указания на его действие в отношении грибов. В ряде исследований было продемонстрировано, что амброксол вмешивается в процесс приобретения резистентости изолятами Candida parapsilosis [18].
В отличие от ацетилцистеина амброксол не является истинным муколитическим препаратом
Традиционно он рассматривается как мукокинетик. Идея, что амброксол воздействует на вязкость слизи не только путем прямого влияния на белки мокроты, но и посредством вмешательства в транспорт ионов вдоль поверхности эпителия мембраны, предполагалась и ранее [19]. Несмотря на то что на сегодняшний день пока нет контролируемых клинических исследований, направленных на оценку эффекта амброксола у пациентов отделения реанимации с вентилятор-ассоциированной пневмонией, результаты ряда работ в этом направлении обнадеживают. В частности, прием 990 мг амброксола в день, растворенных в 500 мл изотонического раствора и введенных внутривенно в течение 4–6 часов, позволил сократить возникновение постоперационной пневмонии и гипоксемии у пациентов с травмой спинного мозга после оперативного лечения [20]. Амброксол оказывает благоприятный эффект на пациентов после проведения кардиопульмонального шунтирования – состояния, при котором имеет место системное воспаление [21]. Имеются работы, показывающие положительный эффект приема амброксола пациентами с резекцией легких [22]. Описаны отдельные, хотя и обладающие низким уровнем доказательности, работы об эффективности применения амброксола при кистозном фиброзе и обострении хронической обструктивной болезни легких [23, 24].
Амброксол успешно назначается в терапии болезней органов дыхания различной этиологии у детей и взрослых уже более 35 лет [25–27]. Молекула амброксола гидрохлорида – точная копия природной молекулы. В XIII в. на территории Шри-Ланки и Индии, на острове Ява было известно растение – кустарник, который сегодня имеет название Adhatoda vasica (Адатода сосудистая). Уже в те далекие времена лечебные свойства этого растения использовали при лечении нервных болезней (невралгии) и при заболеваниях органов дыхания (бронхите, кашле, коклюше, астме), а также при дизентерии, диарее, ознобе, ревматизме и воспалении кожи. Указанное «лекарство» получали из сока листьев растения, цветов, фруктов, корней, использовалось его отхаркивающее, антиспазматическое, успокоительное и глистогонное действия. Активным экстрактом этого растения считаются алкалоиды – т.н. вазициноиды (вазицин и вазицинон), которые обладают подобным эуфиллину действием и имеют в своем составе эфирное масло [28].
Основные свойства амброксола
— высокий муколитический и выраженный отхаркивающий эффекты, а также дополнительные (антиоксидантное, противоспалительное) свойства стимулировать синтез сурфактанта и оказывать повреждающее действие на биопленки бактерий, улучшать местный иммунитет [29]. При непродуктивном кашле он облегчает боль в груди и частично смягчает кашлевой рефлекс. Педиатру важно знать, что амброксол проникает через плаценту в цереброспинальную жидкость и в грудное молоко, но имеет высокий уровень безопасности. Частота побочных эффектов, например диареи и тошноты, при его применении в лекарственной форме сиропа у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей составила 0,46%. При необходимости может назначаться беременным во 2-м и 3-м триместрах. При угрозе преждевременных родов амброксол применяется для профилактики дистресс-синдрома с 28-й недели беременности и в отношении недоношенных – также при угрозе дистресс-синдрома [30, 31].
В научных исследованиях было убедительно показано положительное взаимодействие амброксола с антибиотиками
Он способствует повышению эффективности антибиотика, увеличивая его концентрацию в бронхиальном секрете [32]. При совместном использовании амброксола и антибиотика увеличивается скорость пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови [33]. Дальнейшие наблюдения показали, что амброксол улучшает бионакопление антибиотиков в бронхоальвеолярной жидкости больных хроническими заболеваниями легких [34].
В педиатрическом сообществе и сегодня продолжаются активные обсуждения по сравнению двух препаратов – амброксола и бромгексина. Сразу следует сказать, что эти препараты обладают сходными свойствами, но в отличие от бромгексина именно амброксол превосходит его по силе лечебного эффекта и клинической эффективности, т.к. является активным его метаболитом. Действие амброксола начинается быстро – уже через 30 минут. Терапевтическое действие бромгексина проявляется к 4–6-му дню терапии. Препараты имеют разную биодоступность: у амброксола – высокая (75%), у бромгекисна – низкая (25%). После начала курса перорального приема амброксола его максимальный эффект появляется на 3-й день лечения. При лечении хронических заболеваний за 2 недели терапии количество мокроты и ее вязкость уменьшаются наполовину.
Важно помнить, что в целом все муколитики противопоказаны в 1-м триместре беременности и при кормлении грудью. Больным бронхиальной астмой с целью профилактики рефлекторного бронхоспазма перед ингаляционным введением муколитиков следует применять ингаляционный β2-адреномиметик. Всегда следует учитывать возможные эффекты при сочетании муколитиков с другими часто применяемыми лекарственными средствами (см. таблицу).
Таким образом, группа препаратов, которые влияют на кашель и изменяют свойства мокроты при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, довольно большая и разнообразная. И каждое лекарственное средство имеет свою точку приложения. Амброксол показал свою эффективность и безопасность в отношении детей при лечении различной респираторной патологии. Разнообразие лекарственных форм амброксола делает его особенно удобным к применению в педиатрической практике.