Спинальные мышечные атрофии (СМА) — дегенеративные заболевания с поражением двигательных мотонейронов с началом во внутриутробном периоде и прогрессирующим течением в младенческом и детском возрасте. Прогрессирующая денервация мышц отчасти компенсируется реиннервацией из примыкающих двигательных единиц, таким образом создаются гигантские двигательные единицы, в дальнейшем развивается атрофия мышечных волокон, когда в конечном итоге реиннервирующие нейроны вовлекаются в патологический процесс. Центральные мотонейроны не поражаются.
Спинальные мышечные атрофии (СМА) подразделяются на тяжелую младенческую форму (болезнь Верднига-Гоффманна, или СМА типа 1), позднюю младенческую, медленнее прогрессирующую форму (СМА типа 2) и ювенильную форму с более длительным течением (болезнь Кугельберга-Веландер, или СМА типа 3). Эта классификация основана на клинических проявлениях, включая возраст пациента в дебюте болезни, выраженность мышечной слабости и течение заболевания. Мышечная биопсия не позволяет отличить типы 1 и 2, хотя для типа 3 характерен в большей степени взрослый, а не младенческий паттерн денервации-реиннервации.
Некоторые пациенты по клиническим проявлениям занимают промежуточное положение между типом 1 и 2 или между типом 2 и 3. Вариант спинальной мышечной атрофии (СМА) — болезнь Фацио-Лонде — представляет собой прогрессирующий бульбарный паралич, возникающий в результате дегенерации мотонейронов, более выраженной в стволе мозга, чем в спинном мозге.
Причиной спинальной мышечной атрофии (СМА) служит отсутствие купирования на определенном этапе развития программируемой клеточной гибели, который представляет нормальное явление в эмбриональном периоде. Из примитивной нейроэктодермы образуется избыточное количество двигательных нейробластов и других нейронов, однако только примерно 50 % из них выживает и созревает, превращаясь в нейроны. Жизненный цикл «лишних» клеток ограничен, и они подвергаются дегенеративным изменениям.
Если на определенной стадии не развивается процесс, останавливающий физиологическую гибель клеток, гибель нейронов может продолжаться в позднем фетальном и постнатальном периодах. Ген выживания мотонейронов (SMN) останавливает апоптоз моторных нейробластов. В отличие от большинства генов, которые сохраняются в процессе эволюции, SMN представляет собой уникальный ген, свойственный млекопитающим.
Основными признаками спинальной мышечной атрофии (СМА) типа 1 служат тяжелая гипотония, генерализованная мышечная слабость, уменьшение мышечной массы, отсутствие сухожильных рефлексов, вовлечение мышц языка, лица и жевательной мускулатуры, сохранение функции наружных мышц глаз и сфинктеров. У младенцев с клиническими проявлениями заболевания при рождении могут возникать дыхательные нарушения и невозможность приема пищи.
Младенцы с спинальной мышечной атрофией (СМА) типа 2 обычно способны сосать и глотать, дыхательная функция в раннем младенческом возрасте не нарушена. Несмотря на прогрессирующую мышечную слабость, многие пациенты доживают до школьного и более старшего возраста, хотя на поздних стадиях заболевания отмечается тяжелая степень инвалидизации и пациенты прикованы к инвалидному креслу. Носовой оттенок голоса и нарушение глотания появляются в более старшем возрасте. У многих пациентов с большой продолжительностью жизни одним из основных осложнений заболевания становится сколиоз.
Болезнь Кугельберга—Веландер — наиболее легкая форма спинальной мышечной атрофии (СМА) (тип 3). В младенческом возрасте клинические проявления заболевания могут отсутствовать. Прогрессирующая слабость развивается в проксимальных отделах конечностей, особенно в мышцах плечевого пояса. Пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе. Симптомы слабости мышц бульбарной группы появляются редко.
Примерно у 25 % пациентов с этой формой спинальной мышечной атрофии (СМА) в большей степени выражена мышечная гипертрофия, а не атрофия мышц; поэтому может быть ошибочно диагностирована мышечная дистрофия. Пациенты могут дожить до зрелого возраста. Фасцикуляции — специфический клинический признак денервации мышц. У худых детей фасцикуляции могут выявляться в дельтовидной мышце, двуглавой мышце плеча и, иногда, в четырехглавой мышце бедра. Однако постоянные непроизвольные червеобразные движения могут маскироваться толстым слоем подкожной жировой клетчатки. Фасцикуляции лучше выявляются в языке, где практически отсутствует подкожная соединительная ткань, отделяющая мышечный слой от эпителия. При сокращении мышцы языка, например при плаче или при высовывании языка, фасцикуляции выявляются хуже, чем в расслабленном языке.
При вытягивании рук вперед у детей с спинальной мышечной атрофией (СМА) часто наблюдается характерный тремор в пальцах рук вследствие фасцикуляции и мышечной слабости. Этот тремор не следует путать с тремором при поражении мозжечка. Миалгия для СМА нехарактерна.
При спинальной мышечной атрофии (СМА) не развивается поражение сердца. Интеллект сохранен, и часто дети с спинальной мышечной атрофией (СМА) показывают более высокие интеллектуальные возможности, чем их здоровые ровесники, так как энергия, которая не может быть направлена на физическую активность, реализуется в сфере интеллектуального развития. Кроме того, эти дети чаще общаются со взрослыми, а не с детьми в связи с социальным ограничением, обусловленным заболеванием.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Причины и диагностика спинальной мышечной атрофии (СМА)
Отмирание моторных нейронов приводит к прогрессивному развитию слабости мышц, их атрофии, и в итоге, обездвиживанию пациента. Спинальная мышечная атрофия делится на несколько типов, в зависимости от того, насколько серьезны симптомы и в каком возрасте они начались:
Является наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания (диагностируется примерно у 45% пациентов). Признаки заболевания появляются при рождении или в течение первых шести месяцев жизни. У детей наблюдаются нарушения мышечного тонуса, трудности с дыханием, глотанием, они не могут самостоятельно держать голову и сидеть. Большинство детей со СМА I типа не доживают до двухлетнего возраста из-за дыхательной недостаточности.
Промежуточная форма, диагностируемая примерно у 30% больных. Обычно проявляется в течение первых полутора лет жизни ребенка. Большинство детей сидят без посторонней помощи, но не могут стоять или ходить. Из-за прогрессирующей мышечной атрофии возможны проблемы с дыханием, искривлением позвоночника. Некоторые дети с типом II доживают до зрелого возраста.
Ювенильная форма, диагностируемая примерно у 15% пациентов. Симптомы развиваются после 18 месяцев, и пациенты могут ходить самостоятельно. Сначала появляются трудности при ходьбе и беге, подъеме по ступенькам или вставании со стула. Люди с СМА III типа могут быть склонны к респираторным инфекциям, но при должном уходе большинство из них имеют нормальную продолжительность жизни.
Симптомы данного типа встречаются редко и обычно начинаются где-то после 30 лет. Пациенты испытывают слабость мышц ног и легкий тремор. Люди с IV типом имеют нормальную продолжительность жизни и остаются подвижными до старости.
Частота и тип наследования СМА
Спинальная мышечная атрофия встречается у 1 из 6000 — 10 000, с частотой носительства 1 из 38 человек. Больной ребенок рождается, при наличии двух мутаций, со стороны матери и со стороны отца. Родители, являющиеся носителями мутации в гене SMN1, не имеют клинических симптомов. Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу:
Есть и другие гены (например ATP7A и др.), поломки в которых приводят к развитию СМА. Поэтому возможны и другие типы наследования (доминантный/X-сцепленный) и, соответственно, другие риски.
Причина заболевания и патогенез СМА
Тяжесть течения болезни модифицируется вторым геном SMN2. Он очень похож на ген SMN1, но отличается последовательностью нуклеотидов в 7 и 8 экзонах. Ген SMN2 не способен продуцировать функциональный белок SMN в достаточном количестве, однако количество копий SMN2, а также последовательность этих копий влияют на фенотип. Поэтому важно получить информацию о количестве копий генов SMN1и SMN2, не только у пациента с признаками СМА, но и у пар, планирующих беременность.
Скрининг новорожденных на СМА
Хотя скрининг новорожденных еще не является стандартной практикой, время имеет решающее значение. Более ранняя диагностика СМА может помочь улучшить исходы для детей с атрофией дыхательных и скелетных мышц.
Тип СМА
Симптомы
Не в состоянии сидеть
Ожидаемая продолжительность жизни ≤2 года
Ребенок плохо держит голову
Прогрессирующая слабость мышц, используемых для жевания и глотания
Плохой мышечный тонус
«Поза лягушки» при лежании
Сильная мышечная слабость с обеих сторон тела
Прогрессирующая слабость дыхательных мышц
Умеют сидеть самостоятельно
Ожидаемая продолжительность жизни >2 лет
70% живут до 25 лет
Мышечная слабость и гипотония
Проблемы с глотанием, кашлем и дыханием возникают, но встречаются реже
Ограничение движения в суставах, сколиоз
Умеют ходить, однако постепенно утрачивают эту способность
Нормальная продолжительность жизни
Сколиоз, деформации грудной клетки
Атрофия мышц тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей
симптомы сходны со СМА III. Постепенное начало слабости, тремора и мышечных фасцикуляций, впервые отмеченных в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.
Метод MLPA для диагностики СМА
Молекулярная диагностика осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2, поэтому для диагностики необходимо использовать метод, позволяющий определить количество копий 7 экзона в гене SMN1.
На сегодняшний день MLPA (мультиплексная амплификация лигазно-связанных проб) является общепризнанным золотым стандартом для определения носителей СМА из-за его высокой степени точности для количественного определения числа копий SMN1.
Биологический материал, пригодный для данного исследования:
2. Keinath MC, Prior DE, Prior TW. Spinal Muscular Atrophy: Mutations, Testing, and Clinical Relevance. Appl Clin Genet. 2021 Jan 25;14:11-25. doi: 10.2147/TACG.S239603. PMID: 33531827; PMCID: PMC7846873
3. Kolb et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Dec;82(6):883-891
4. Kraszewski et al. Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular atrophy in New York state. Genet Med. 2018 Jun;20(6):608-613
5. Rouzier C, Chaussenot A, Paquis-Flucklinger V. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Arch Pediatr. 2020 Dec;27(7S):7S9-7S14. doi: 10.1016/S0929-693X(20)30270-0. PMID: 33357600.
ООО «Медикал Геномикс» Лицензия № ЛО-69-01-002086 от 06.10.2017
Юр. адрес: г. Тверь, ул. Желябова, 48
ООО «Лаб-Трейдинг», ИНН: 6950225035, ОГРН: 1186952017053, КПП:695001001
Юр. адрес: г. Тверь, ул. 1-Я За Линией Октябрьской Ж/Д, 2, оф. 22
Предлагаем вам познакомиться с основной информацией о СМА и той помощи, в которой нуждается семья с этим редким заболеванием. Информацию собрал и упорядочил фонд «Семьи СМА»: полную версию «ликбеза», включая истории семей, психологические аспекты, решение медицинских проблем в зависимости от состояния пациента, выможете найти на сайте специального проекта фонда «Семьи СМА».
Что такое СМА?
СМА (спинальная мышечная атрофия) ― генетическое нервно-мышечное заболевание, которое поражает двигательные нейроны спинного мозга и приводит к нарастающей мышечной слабости. Заболевание носит прогрессирующий характер, слабость начинается с мышц ног и всего тела и с развитием заболевания доходит до мышц, отвечающих за глотание и дыхание. При этом интеллект больных СМА абсолютно сохранен.
В зависимости от тяжести симптомов выделяют 3 основных типа СМА: СМА 1, СМА 2, СМА 3. Чем раньше проявляются первые признаки болезни, тем ярче выражены симптомы, тем они тяжелее и тем быстрее прогрессирует заболевание.
СМА I (БОЛЕЗНЬ ВЕРДНИГА-ГОФФМАНА)
Наиболее тяжелая форма. Возраст проявления болезни: до 6 месяцев
СМА II (БОЛЕЗНЬ ДУБОВИЦА)
Возраст проявления болезни: 6-18 месяцев.
Описание
Юлия Самойлова. Самый известный в России человек со СМА. Фото: https://www.instagram.com/jsvok/
СМА III (БОЛЕЗНЬ КУГЕЛЬБЕРГА-ВЕЛАНДЕРА)
Возраст проявления болезни: после 18 месяцев
Механизм СМА
СМА вызывается поломкой в гене SMN1. Ген SMN2 частично компенсирует утрату гена SMN1.
Диагностика и помощь специалистов
При выявлении симптомов, которые могут указывать на болезнь, необходимо комплексное обследование для установления точного диагноза.
Диагностика: необходимо получить консультацию невролога, специалиста по нервно-мышечным заболеваниям, который может установить диагноз на основании симптомов. Для подтверждения диагноза требуется проведение ДНК-диагностики и консультация генетика.
Генетическая диагностика: тест ДНК для выявления делеции гена SMN1 и определения количества копий SMN2.
Дополнительные исследования:
Медицинская помощь
Врачи-специалисты:
Важные аспекты:
Помогающие организации
Благотворительный фонд «Семьи СМА» — единственная в России организация, специализирующаяся на помощи семьям, столкнувшимся со спинальной мышечной атрофией. Оказывается благотворительную, информационную, психологическую поддержку семьям, консультирует специалистов по вопросам заболевания и методов работы с пациентами со СМА.
Фонд помощи хосписам «Вера». Благотворительная и консультативная помощь семьям с неизлечимо больными детьми, неизлечимо больным взрослым.
ОДКБ № 1 Отделение паллиативной помощи детям, Екатеринбург, Свердловская область. Оказывается медицинскую, информационную, социальную и психологическую помощь семьям, воспитывающим ребенка-инвалида с паллиативным состоянием.
«Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова. Институт находится в Москве. Обращаться за медицинской помощью детям со СМА и другими нервно-мышечными заболеваниями могут жители всей России.
Клиника «Чайка». Консультации врача-пульмонолога Штабницкого Василия Андреевича для детей и взрослых со СМА.
Детский хоспис «Дом с маяком» (Москва, ближнее Подмосковье). Медицинская, психологическая, правовая, социальная, благотворительная помощь семьям с неизлечимо больными детьми и молодыми взрослыми (до 25 лет).
Марфо-Мариинский медицинский центр «Милосердие» (г.Москва). Медицинская, психологическая, правовая помощь, помощь няни, мероприятия, духовная поддержка, благотворительная помощь семьям с неизлечимо больными детьми.
Более подробную информацию вы найдете на сайте благотворительного фонда «Семьи СМА» и их специального проекта о жизни со спинальной мышечной атрофией. Спецпроект предназначен тем, кто столкнулся с диагнозом СМА и хотел бы узнать все самое важное об этой болезни: к каким специалистам и куда обращаться, как ухаживать, за чем следить, о чем помнить, какая терапия существует на сегодняшний день.
Спинальная мышечная атрофия: что это такое и как ее вылечить
О спинальной мышечной атрофии у детей говорят все чаще, обычно — в контексте появления долгожданных лекарств против нее. Можно ли спасти всех больных и что для этого требуется?
Что такое СМА?
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это целая группа наследственных, генетических заболеваний, при которых страдают двигательные нейроны передних рогов спинного мозга. Из-за мутации в гене SMN1 у больных СМА снижена выработка SMN-белка, без которого нейроны разрушаются и перестают передавать сигналы от мозга к мускулатуре. В результате у человека постепенно атрофируются мышцы конечностей, головы и шеи.
Какой тип СМА самый опасный?
Существует 5 основных типов спинальных мышечных атрофий. Каждый из них имеет свои особенности, в том числе – симптомы и время манифестации.
Во многом тяжесть и скорость развития болезни определяется количеством у ребенка копий гена SMN2, он почти идентичен гену SMN1 и может в некоторой степени компенсировать его поломку.
Высокая смертность в случае отсутствия раннего лечения характерна только для СМА нулевого и первого типов. Большая часть пациентов с другими типами атрофий доживает до взрослого возраста. Четвертый тип, затрагивающий взрослых, на продолжительность жизни значительного влияния не оказывает.
Почему именно я? Как часто врачи ставят страшный диагноз
Обычно тип наследования СМА у детей — аутосомно-рецессивный. Некоторые, более редкие виды СМА, имеют другой тип наследования, а могут вообще не передаваться следующим поколениям. Это значит, что ребенок может заболеть только в том случае, если у обоих родителей есть поломанный ген, ответственный за синтез соответствующего белка. И даже тогда вероятность болезни составляет лишь 25%. Еще в четверти случаев ребенок вообще не унаследует мутаций, и в половине — сам станет бессимптомным носителем.
Согласно последним данным, в среднем дефектные гены, вызывающие мышечную атрофию, можно найти у каждого пятидесятого новорожденного, что не так мало, как хотелось бы. Сегодня среди 10 тысяч младенцев СМА диагностируют хотя бы у одного. Не зря эта болезнь является одной из ведущих причин детской смертности, связанных с генетическими нарушениями.
Когда стоит заподозрить неладное? Симптомы болезни
СМА первого типа может стать заметна почти сразу после рождения. Младенцы с этой тяжелой патологией:
Дети с СМА первого типа сначала могут выглядеть совершенно здоровыми. Однако со временем родители замечают, что ребенок мало двигается, быстро набирает вес, ему все труднее держать игрушки. Так как начинать лечить мышечную атрофию нужно как можно раньше, появление любых описанных симптомов — повод немедленно обратиться к врачу-неврологу.
Дети с СМА второго типа начинают отставать в развитии после 6–7 месяцев. Симптомы могут развиться еще позже, но обычно — до достижения ребенком 18 месяцев жизни. Дети с этой формой спинальной атрофии:
СМА третьего типа возникает к 1,5–2 годам, иногда — в позднем детстве или в подростковом возрасте. Ее основные признаки:
Взрослые, столкнувшиеся с СМА четвертого типа, как правило, жалуются на:
Эта форма СМА также способна прогрессировать, но почти никогда не затрагивает мускулатуру, отвечающую за дыхание, а потому не составляет угрозы жизни.
Может ли болезнь пройти сама по себе?
СМА — это расстройство, вызванное специфической мутацией в геноме. Оно всегда имеет прогрессирующий характер и не может пройти со временем, так как наша ДНК не способна починить сама себя, избавившись от нежелательных элементов кода.
Лечение СМА. Спинраза — это единственная надежда?
До недавнего времени вылечить СМА было невозможно, и все действия сводились к поддержанию жизни и улучшению ее качества. Для этого, например, используются специальные упражнения и приборы, призванные помочь двигаться и дышать, в том числе — зонды для кормления.
Настоящим прорывом стала разработка первого эффективного лекарства против спинальной мышечной атрофии. Препарат Спинраза (нусинерсен) был одобрен в США в 2016 году, а в России — в 2019-м. Он направлен на лечение всех типов СМА и подходит для пациентов всех возрастов. В основе — небольшие последовательности нуклеотидов, позволяющих синтезировать белок SMN на базе другого, схожего гена в нашей ДНК — SMN2. Препарат вводят в спинномозговую жидкость. Одной инъекции недостаточно. Чтобы защитить нейроны, лекарство нужно использовать регулярно: несколько раз в первый год жизни, и каждые 4 месяца — после.
В прошлом году в России стал доступен Рисдиплам. Он, как и Спинраза, воздействует на прочтение гена SMN2, но его можно пить в виде таблеток, что гораздо удобнее.
Третий препарат против СМА — Золгенсма (онасемноген абепарвовек), в нашей стране пока не зарегистрирован. Его применяют у детей до 2 лет. Внутри лекарства — аденовирусный вектор (оболочка вируса), который доставляет в нейроны работающий ген SMN1, после чего клетки начинают синтезировать нужный им белок (ДНК ребенка при этом никак не изменяется). Так как это средство генной терапии, для полного выздоровления хватает всего лишь одной дозы лекарства, в чем его значительное преимущество.
Сколько стоит лечение и когда его не поздно начать?
Ситуация для больных детей усугубляется в связи с тем, что лечить СМА нужно на ранних стадиях, так как из-за болезни нейроны отмирают постоянно, день за днем. Если ребенок болен СМА первого типа, у него есть в запасе около двух лет, у маленьких пациентов с другими формами болезни времени для лечения чуть больше, но прогноз тем лучше, чем раньше начата терапия. И все же на сегодняшний день прогресс в лечении СМА очевиден. Этот диагноз – больше не приговор, а в будущем спасительные лекарства, несомненно, будут становиться все эффективнее и дешевле.
Статья на конкурс «био/мол/текст»: СМАйликами ласково называют людей, страдающих спинальной мышечной атрофией (СМА), — заболеванием тяжелым и отнюдь не ласковым. Об особенностях данной патологии и способах ее терапии пойдет речь в данной статье.
Конкурс «био/мол/текст»-2018
Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
Сегодня науке известно огромное количество генетических заболеваний, терапия которых представляет серьезную проблему. Одним из них является СМА. Спинальная мышечная атрофия относится к орфанным, то есть редким, генетическим заболеваниям. Для нее характерна постепенная дегенерация α-моторных нейронов передних рогов спинного мозга. Анатомическое расположение передних рогов спинного мозга представлено на рисунке 1 [1].
Альфа-мотонейроны иннервируют экстрафузальные мышечные волокна, которые ответственны за сокращение скелетной мускулатуры. Схематически взаимосвязь нейронов и мышечных волокон представлена на рисунке 2.
Как видно из рисунка, для поддержания тонуса мышц и их сокращения необходима слаженная работа многих компонентов нейронной сети и мышечных волокон [2]. При СМА один из этих компонентов перестает выполнять свою функцию, что приводит в конечном итоге к мышечной атрофии.
Как правило, СМА связана с потерями участка хромосомы или точечными мутациями гена SMN1 (survival motor neuron, или ген выживаемости мотонейронов) [3]. Хотя существуют и еще более редкие формы спинальной мышечной атрофии, не связанные с мутациями SMN1, в данной статье речь пойдет только о «классической» СМА, или 5qСМА, — данное название связано с тем, что мутация затрагивает именно хромосому 5.
Рисунок 3. Наследование СМА
Частота встречаемости данной патологии — один случай на 6–10 тыс. человек. При этом каждый 40–50-й житель Земли является носителем «сломанного» гена SMN1. Если два человека, каждый из которых является носителем мутировавшего гена, становятся родителями, то вероятность того, что их ребенок будет болен СМА — 25% (рис. 3) [4].
За что же ответственен SMN-ген, если его мутации приводят к таким последствиям?
У человека существует два гена SMN: SMN1 и SMN2, которые находятся в 5 хромосоме. Мутация, как правило, затрагивает ген SMN1. В результате нарушается синтез белка SMN. Как следствие, все функции по синтезу SMN берет на себя ген SMN2. Однако между генами SMN1 и SMN2 есть, казалось бы, крохотное отличие в один нуклеотид в начале 7-го экзона, но именно этот нуклеотид влияет на процесс сплайсинга — удаления некодирующих последовательностей из преРНК. Ген SMN2 не может из-за своей структуры обеспечить синтез достаточного количества стабильного и функционального SMN-белка (рис. 4) [4].
Рисунок 4. Схематическое изображение отрезка 5 хромосомы, которая содержит гены SMN1 и SMN2. На схеме видно, что в состав 7 экзона первого из рассматриваемых генов входит нуклеотид цитозин, а второго — нуклеотид тимин. Из-за этих отличий ген SMN2 не может синтезировать в нужных количествах функционирующий полноразмерный белок.
SMN необходим для работы всех клеток организма [4]. Почему же тогда именно моторные нейроны так чувствительны к его нехватке? Исследователи из Университета Эмори дают следующее объяснение данному явлению. Дело в том, что в каждой клетке мРНК считывается с ДНК и, в дальнейшем, служит основой для синтеза белков. Однако для того чтобы синтез белковой молекулы начался, мРНК должна быть доставлена в определенную точку клетки. Каждая матричная РНК имеет участок, который кодирует место доставки. Белок SMN как раз отвечает за корректное считывание данной информации, а при его нехватке данный механизм нарушается.
Поскольку спинальные моторные нейроны обладают очень длинными аксонами, то нарушение транспорта мРНК становится для них критичным. Из-за того что мРНК не достигает концов аксонов, наступает гибель нейронов, и, как следствие, последующая мышечная атрофия [5–7].
Однако роль SMN-белка в нейронах не сводится только лишь к транспортной функции. На рисунке 5 отображены основные функции SMN в нейронах [8].
Рисунок 5. Функции белка SMN в нейроне
Диагностика СМА
Спинальную мышечную атрофию не всегда просто отличить от других нейродегенеративных процессов. Так, к примеру, сходную со СМА этиологию имеют: атонически-астотическая форма ДЦП, миопатия, боковой амиотрофический склероз (именно это заболевание было у известного физика Стивена Хокинга) и др. [9]. И хотя СМА была описана еще в 1890 г., четкие критерии ее диагностики утверждены совсем недавно. Для диагностики СМА используют медико-генетический анализ. Его проведение может производиться как уже после рождения человека путем исследования крови, так и во время беременности путем исследования амниотической жидкости или ворсинок хориона. Также в некоторых случаях проверяют потенциальных родителей на предмет носительства мутировавшего гена.
Классификация СМА
Существует четыре основных типа СМА:
От чего же зависит, какой тип СМА будет у пациента? Как уже было сказано выше, у всех пациентов с «классической», или так называемой 5qСМА, ген SMN1 перестает синтезировать белок, а всю нагрузку берет на себя ген SMN2. От количества копий гена SMN2 и будет зависеть тип болезни, а также скорость ее прогрессирования. Чем больше копий SMN2 у человека, тем позже появляются первые признаки заболевания и тем легче его симптомы (рис. 6) [8].
Рисунок 6. Схематическое отображение разницы в синтезе SMN-белка у здоровых людей и СМА-пациентов. Только 10% белка, который продуцируется геном SNM2, являются полноразмерными и способными выполнять свои функции. Если ген SMN1 не функционирует должным образом, то нехватка SMN становится критичной, поэтому тяжесть протекания СМА напрямую зависит от количества копий гена SMN2.
Важно отметить, что при всех типах СМА пациенты интеллектуально развиты в соответствии с возрастом, у них зачастую практически полностью сохраняется моторная функция рук. Некоторые СМАйлики хорошо рисуют и являются талантливыми художниками. Среди них Вреж Киракосян. На рисунке 7 сфотографирован художник с одной из своих работ.
Рисунок 7. Художник Вреж Киракосян со своими картинами
Есть среди СМАйликов и одаренные певцы, как, например, Юлия Самойлова, которая в 2017 должна была представлять Россию на «Евровидении», но не смогла этого сделать по политическим причинам.
Поддерживающая терапия при СМА и пациентские организации
Долгое время лечение СМА сводилось к поддерживающей терапии или паллиативной помощи. Для большинства пациентов постсоветского пространства подход к терапии остается прежним и сейчас, поскольку у них нет доступа к новейшим разработкам в области лечения СМА. Больному рекомендуют умеренные физические нагрузки, такие как лечебная физкультура, занятия в бассейне, которые направлены, в первую очередь, на профилактику контрактур, сколиоза и других вторичных осложнений. При прогрессировании заболевания и развитии сколиоза СМАйликам предлагают операцию по закреплению позвоночника — спондилодез. Такую манипуляцию предпочтительно делать, когда рост позвоночника уже закончен, однако не всегда есть возможность ждать так долго, так как респираторный статус больного может ухудшиться в любой момент [10].
Также больным показано использование технических средств реабилитации, таких как ортопедические корсеты, вертикализаторы, ортезы. При прогрессировании болезни и затруднении при глотании, пациентов кормят через зонд или ставят гастростому. В крайних случаях питание можно вводить внутривенно. Но этот вариант возможен только в стационаре и не рассчитан на длительное время.
Очень серьезная проблема СМАйликов — это слабость респираторных мышц, что приводит к поверхностному дыханию, недостаточному снабжению клеток тела кислородом, сложностями с откашливанием, частым бронхитам и пневмониям. Именно слабость респираторных мышц является основной причиной летальных исходов при СМА.
Для того чтобы контролировать работу дыхательных мышц, СМАйликам рекомендуется выполнять различные дыхательные упражнения, в том числе с использованием мешка «Амбу», дыхательных тренажеров. Если респираторные мышцы уже не могут полноценно справляться со своими задачами, пациентам ставят трахеостому. Также при уходе за СМАйликами зачастую используют откашливатели — аппараты, способные неинвазивно, то есть без проникновения внутрь, удалять мокроту у тех людей, которые не могут ее самостоятельно откашливать.
Все эти методы не влияют на основную причину болезни, но помогают немного сглаживать ее внешние проявления. При этом цена поддерживающей терапии остается очень высокой и неподъемной для многих российских семей. Так, к примеру, один только откашливатель стоит от 85 до 850 тысяч рублей. Если добавить сюда еще стоимость витаминов, аминокислот, занятий в бассейне, ортопедических средств реабилитации, консультации с врачами, то сумма окажется просто астрономической.
Поэтому многие пациенты и их семьи вынуждены обращаться за помощью в различные благотворительные фонды и пациентские организации.
Люди, страдающие различными серьезными патологиями, а также их семьи, очень часто нуждаются в психологической, информационной и материальной поддержке. Для оказания подобной помощи существуют так называемые пациентские организации. «Биомолекула» уже писала о подобных организациях в таких статьях, как «Пациентский активизм и борьба с хроническими заболеваниями» [11] и «Пациентские организации в борьбе с аутоимунными болезнями» [12]. Не удивительно, что для СМАйликов и их родных также существуют подобные организации. Среди них: Cure SMA и SMA Foundation в США, FundAME в Испании, Initiative — Forschung und Therapie fuer SMA Deutsche Gesellschaft fuer Muskelkranke и SMA Deutschland в Германии, SMA Trust в Великобритании, Meier Advocacy & Support Center for SMA в Китае. Также подобные организации существуют в Италии, Израиле, Турции, Польше, Румынии, Украине и многих других государствах. Есть и общеевропейская — SMA Europe.
Среди российских организаций следует отметить фонд «Семьи СМА».
Такие организации информируют СМА-семьи о последних разработках в области терапии заболевания, о возможности участия в клинических испытаниях, ищут спонсоров и за их счет помогают частично оплатить расходы на реабилитацию, покупку необходимых лекарственных средств и аппаратуры, а также проводят обучение родителей пациентов, организуют различные мероприятия, которые призваны сделать жизнь СМАйликов более комфортной и долгой, а медицинскую помощь более доступной. Так, к примеру, только за последний год в России и странах ближнего зарубежья были проведены такие мероприятия как SMA Conference 2018 в Варшаве, Конференция по вопросам помощи больным спинально-мышечной атрофией 2018 и «Клиника СМА» в Москве, ProSMA в Харькове и многие другие.
Радикальный способ лечения СМА — пересадка головы
Для борьбы с заболеванием некоторые СМАйлики готовы решиться на крайние меры. Так, к примеру, пару лет назад бурно обсуждался (да и сейчас еще обсуждается, но с меньшей интенсивностью) проект итальянского хирурга Серджио Канаверо (рис. 8). Он заявил, что владеет технологиями, позволяющими пересадить человеческую голову от одного тела к другому, при этом, если все пойдет по плану, пациент останется жив (тот, который согласится любезно предоставить свою голову) и сможет пользоваться новым телом.
Рисунок 8. Серджио Канаверо рассказывает о своем проекте по пересадке головы
кадр из выступления хирурга на TED
Многие врачи назвали его заявление шарлатанством. Однако операция была назначена на декабрь 2017 года. Но была ли она проведена — не ясно. Одно время появилась информация о том, что в ноябре 2017 была сделана «тренировочная» пересадка головы от трупа к трупу, а само масштабное действо на живом человеке перенесено, но на какую дату — неизвестно [13]. Вообще, многие подробности, связанные с таким эпохальным событием, держатся в тайне и поэтому обрастают слухами [14].
Но зато точно известны люди, которые согласились стать добровольцами для данной операции. Первым кандидатом был российский программист Валерий Спиридонов, страдающий СМА. Однако вскоре у него появился конкурент из Китая. Серджио Канаверо отдал предпочтение китайскому претенденту, так как Поднебесная, активно развивающая у себя такое направление медицины как трансплантология, готова была предоставить площадку для проведения операции и поучаствовать материально. Россия же скромно молчала и никак не реагировала на то, что один из ее граждан собирается дать разрешение на отрезание своей головы и обзавестись новым телом. К слову сказать, конкурент Валерия Спиридонова почти в два раза его старше. Поэтому, учитывая способности организма к регенерации в разном возрасте, разумнее было бы взять в качестве добровольца именно Валерия. Но скандальный хирург решил по-другому.
С научной точки зрения оценить эту инициативу очень сложно. С одной стороны, Серджио Канаверо заявил об использовании двух принципиально важных инноваций при проведении операции: это нанонож из нитрида кремния, который должен обеспечить меньшую травматизацию спинного мозга, и полимер полиэтиленгликоль, который должен послужить чем-то вроде биоклея и позволить нервным волокнам донора и реципиента срастись без образования рубца. Однако даже если эти задачи будут решены успешно, существует еще множество проблем в области иммунологического конфликта, реабилитации пациента, его психологического здоровья. А если учесть еще и вопросы биоэтические и юридические [15], то инициатива Канаверо кажется и вовсе чем-то фантастическим. Однако следует помнить о том, что все привычные для нас сегодня вещи и явления когда-то были чем-то запредельным и недосягаемым. Так что, возможно, Серджио Канаверо нас еще удивит.
Подробнее о проекте по пересадки головы от человека к человеку читайте в статье «Голова профессора Канаверо» [16].
Нусинерсен — эффективное средство или ложная надежда?
Долгое время генетические заболевания считались по умолчанию неизлечимыми. Но сегодня человек замахнулся и на лечение данных патологий. Нельзя сказать, что всегда это получается удачно, но новые попытки предпринимаются с завидной регулярностью.
Так, после того как была выяснена генетическая природа СМА, начались поиски препаратов, способных хотя бы частично исправить генетический дефект. И вот, 23 декабря 2016 г. СМАйлики и их семьи были взбудоражены сенсационным известием: FDA (американское Управление по надзору за качеством лекарств и пищевых продуктов) зарегистрировало первое лекарство против СМА — нусинерсен (коммерческое название Spinraza, производитель — компания Biogen) (рис. 9). Через несколько месяцев препарат одобрило и EMA — Европейское медицинское агентство [17].
Рисунок 9. Первый зарегистрированный препарат для лечения СМА — нусинерсен (Spinraza)
Как же работает нусинерсен? Он исправляет дефекты сплайсинга матричной РНК гена SMN2, что, в свою очередь, увеличивает продукцию SMN-белка. К сожалению, представители компании Biogen пока не раскрывают более подробно механизм действия данного препарата. Терапия проводится в стационаре с участием многопрофильной медицинской команды, которая должна состоять из пульмонолога, физиотерапевта и реаниматолога. Лекарство вводят непосредственно в спинномозговую жидкость. Каждому СМА-пациенту необходимо несколько инъекций нусинерсена в год. Среди основных побочных воздействий препарата — инфекции верхних и нижних дыхательных путей, запоры.
Перед регистрацией клинические испытания проводили на группе из 121 пациента с инфантильным началом заболевания. Часть пациентов получала препарат, а часть — плацебо. В ходе исследования было выяснено, что 51% процент пациентов отвечал на лечение нусинерсеном, по сравнению с контрольной группой. У этих детей улучшились моторные навыки, а также снизились риск смерти и постоянной вентиляции легких. Однако данное исследование также означает, что, к сожалению, 49% пациентов, получавших нусинерсен в ходе исследования, не имели ответной реакции улучшения моторных навыков.
В дальнейшем компания-производитель провела исследования лекарственного средства на людях с более поздним началом СМА. Наблюдения вели за пациентами в течении 15 месяцев. В результате было отмечено, что по шкале Хаммерсмита, которая позволяет оценивать уровень двигательных навыков СМАйликов, пациенты, получавшие препарат, в среднем улучшили свои показатели на 4 пункта, в то время как у СМАйликов из контрольной группы показатели ухудшились на 1,9 балла [18].
Сегодня, как заявляют представители компании Biogen, применение нусинерсена рекомендовано для пациентов любого возраста и при любом типе СМА.
В октябре 2018 компания «Биоген» представила новые данные по препарату нусинерсен на ежегодном Конгрессе Всемирного общества нервно-мышечных заболеваний. На этот раз исследования проводили на пресимптоматических младенцах со СМА. Представители «Биогена» заявляют, что были получены впечатляющие результаты: после применения нусинерсена 100% испытуемых могли сидеть без поддержки и 88% — ходить [19]. Результат обнадеживающий, однако, для того чтобы применять лечение к пресимптоматическим младенцам, необходим скрининг новорожденных, направленный на раннее выявление СМА. В России и других постсоветских государствах такие исследования пока не проводили и, зная инертность отечественного здравоохранения, можно предположить, что еще не скоро будут проводить.
Новость о появлении первого зарегистрированного препарата для лечения СМА казалась фантастической. Заболевание, которое очень часто приводит к летальному исходу, теперь можно лечить! У СМАйликов есть шанс на жизнь!
Однако восторг пациентов и их семей значительно поубавился, когда производитель препарата озвучил цену. В год человеку, страдающему СМА, необходимо несколько инъекций и их суммарная стоимость составляет несколько сотен тысяч долларов. Эта сумма является неподъемной для большинства СМА-семей. Однако в США и Евросоюзе можно воспользоваться лечением по страховке. Поэтому применение первого лекарства против СМА уже начало набирать обороты.
Однако за пределами США и Евросоюза обсуждаемое лекарственное средство не везде было встречено с большим восторгом. Так, в Великобритании нусинерсен столкнулся с рядом сложностей. Организация NICE — National Institute for Health and Care Excellence — не одобрила использование нусинерсена для лечения спинальной мышечной атрофии. При этом представители NICE говорят о возможной «существенной пользе» от применения данного лекарственного средства для СМА-пациентов, но при этом также отмечают, что в связи со «значительной неопределенностью, особенно в отношении долгосрочных перспектив» и высокой стоимостью препарата не могут рекомендовать его для терапии спинальной мышечной атрофии. При этом организация заявляет, что готова к «дальнейшему обсуждению» сложившейся ситуации с представителями компании «Биоген» [20], [21].
В России и других странах постсоветского пространства данный препарат также все еще не зарегистрирован. Это означает, что даже если родственники пациента каким-то чудом добудут это лекарство, то ни один из российских врачей не имеет права его применять, поэтому лечение пока возможно только за границей.
Пациентов же и их семьи волнует следующий вопрос: действительно ли нусинерсен является панацеей для СМАйликов? К сожалению, однозначного ответа на данный вопрос нет. Некоторые врачи твердо уверены в том, что нусинерсен — это прорыв в лечении СМА. Так, к примеру, Эдуардо Тициано, один из ведущих специалистов в вопросах диагностики и лечения СМА, не так давно, во время своего приезда в Россию, заявил, что «СМА больше не неизлечима» и что «в ближайшее время появится несколько способов лечения СМА» [22]. Другие же доктора напоминают о результатах клинических исследований, и о том, что у 49% пациентов в инфантильной группе, у которых лечение началось уже после появления симптомов, препарат не дал никакого положительного результата [18]. Кроме того, неизвестно, насколько долгосрочным является эффект от применения нусенерсена [17].
Семьи же СМАйликов, в большинстве своем, придерживаются мнения, что этот препарат, как минимум, позволит их близким остаться живыми и дождаться принципиально другого средства лечения СМА. Какого? Читайте ниже. Но сначала о препаратах, созданных для борьбы со СМА, которые сходны по своему действию c нусинерсеном.
Разработка новых препаратов, направленных на улучшение работы гена SMN2
На данный момент ведутся разработки других препаратов, которые теоретически смогут составить конкуренцию нусинерсену. В целом, все такие лекарственные средства можно разделить на три основные группы:
На сегодняшний день известен ряд веществ, таких как вальпроевая кислота, бутират натрия, гидроксимочевина, 4-фенилбутират, некоторые аминокислоты, которые увеличивают продукцию SMN-белка геном SMN2 [4]. Механизм увеличения синтеза белка для многих из этих веществ еще не до конца изучен. На данный момент ведутся исследования эффективности и безопасности указанных веществ при лечении СМА.
До стадии клинических испытаний на пациентах дошел препарат RG7916 (коммерческое название Risdiplam, производитель — швейцарская компания Roche). Это лекарственное средство, как и нусинерсен, относится ко второму типу, если исходить из приведенной выше классификации. То есть препарат модифицирует сплайсинг мРНК SMN2. Его концептуальное отличие от нусинерсена заключается в том, что он вводится перорально или через гастростому, в то время как Spinraza должна попасть непосредственно в спинно-мозговую жидкость [23]. Примечательно, что российские СМАйлики также имеют возможность принять участие в клинических исследованиях, не выезжая за границу, поскольку в Москве открыт центр по программе Sunfish, задача которого испытывать препарат Risdiplam на пациентах со СМА II и III типов. 4 июля 2018 года начали первые скрининги в данном центре [24].
Генетическое редактирование: дождутся ли СМАйлики?
Действие всех вышеописанных препаратов основано на работе с геном SMN2. Однако основная проблема людей, страдающих СМА, в отсутствии полноценной работы гена SMN1, поскольку SMN2 не может его полностью заменить. Так можно ли подойти к проблеме с этой стороны? Оказывается, можно! И здесь на помощь приходят технологии генетического редактирования.
Уже несколько лет научное сообщество активно обсуждает использование технологии CRISPR/Cas9 для решения целого ряда глобальных проблем, стоящих перед человечеством, а также этические вопросы, с этим связанные. Технология позволяет редактировать геномы всех живых организмов, в том числе и человека. Подробнее об этом можно почитать в статьях «Мутагенная цепная реакция: редактирование генома на грани фантастики» [25] и «А не замахнуться ли нам. на изменение генома» [26].
Сегодня идут активные исследования по разработке методов CRISPR/Cas9 для лечения ВИЧ, онкозаболеваний, миопатии Дюшена, и вот, очередь дошла и до СМА [27].
Рисунок 10. Логотип компании AveXis — первого разработчика генной терапии для СМА-пациентов
AVXS-101 — лекарственное средство, созданием которого занимается компания AveXis (рис. 10) [28].
В отличие от описанных выше препаратов, AVXS-101 не влияет на работу гена SMN2, его целью является SMN1. В результате использования генной терапии мутировавший или отсутствующий ген замещается функционально полноценным, способным синтезировать полноразмерный стабильный SMN-белок. Это сложно представить, но технически реализовать уже вполне возможно [29]. Более того, AVXS-101 уже прошел стадию изучения на животных и сейчас идет этап клинических исследований на людях.
Сегодня рассматривают два возможных способа введения препарата — внутривенно и непосредственно в спинномозговую жидкость. Второй вариант хоть и технически более сложен, но способен снизить потребность в лекарстве для взрослых пациентов, особенно с избыточным весом. Такой способ введения делает AVXS-101 доступным для большего числа людей.
В октябре 2018 года компания AveXis сделала заявление, которое подарило очередной лучик надежды всем СМАйликам: AVXS-101 подан на одобрение в регистрационные медицинские органы Соединенных Штатов, Европы и Японии. Если не возникнет никаких непредвиденных обстоятельств, то уже в середине 2019 года первый препарат для генетической терапии СМА будет зарегистрирован.
После регистрации его планируют использовать для лечения младенцев со СМА I возрастом до 9 месяцев. Однако со временем AVXS-101 будет применяться и для других групп пациентов [25].
Безусловно, несмотря на всю перспективность данного лекарственного средства, необходимо помнить о том, что технология эта еще очень новая, а значит, возможны различные неожиданные побочные эффекты в долгосрочной перспективе.
Подводя итог, можно сказать, что СМА все еще остается серьезным заболеванием, которое существенно снижает качество жизни пациентов и их семей и зачастую приводит к летальному исходу в детском или подростковом возрасте. Но динамика разработки новых лекарственных препаратов позволяет надеяться, что ситуация скоро изменится в лучшую сторону. Хотелось бы, чтобы в ближайшие годы лечение стало более эффективным и доступным для граждан разных государств, а не только резидентов Евросоюза и США. И будем ждать выход на фармацевтический рынок AVXS-101, поскольку этот препарат обещает стать новым переломным моментом в терапии обсуждаемого заболевания. Главное, чтобы как можно больше СМАйликов смогло дождаться этого дня, поскольку для многих из них и полгода — очень значительный срок.
