рабепразол какой фирмы лучше
Ингибиторы протонной помпы
Это препараты, используемые с недавнего времени для успешного лечения желудочно-кишечных болезней, и блокирующие в той или иной степени образование и выделение клетками слизистой желудка соляной кислоты. На сегодня зарегистрированы 6 поколений этих препаратов.
Ингибиторы протонной помпы и их поколения
Их поочередное появление в фармацевтической практике согласуется с их поколением:
Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза – для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, но не имели улучшения. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза – дважды в сутки (В. Д. Пасечников и др.).
В США рецептурные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, декслансопразол, омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол) разрешены для лечения таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит. Безрецептурные (over-the-counter), с пониженной дозой ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), используются для лечения частой изжоги.
Из своей многообразности этих препаратов пациенту нужно знать, что чем выше поколение, тем лучше препарат по очистке, длительности и силе действия, уменьшению побочных эффектов и т.д. Но не все препараты одинаково действуют на всех. Есть незначительная доля людей, которые не могут правильно метаболизировать те или иные препараты, и они им не подходят. Необходимо консультироваться с гастроэнтерологами и не заниматься самолечением.
Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы
Обзор суммирует последние литературные данные об ожидаемых и новых неожиданных нежелательных эффектах ингибиторов протонных помп и наиболее значимых межлекарственных взаимодействиях на уровне абсорбции/метаболизма.
This review summarizes the recent literature on the potential expected and new unexpected side-effects of proton pump inhibitors and the most important absorption/metabolism drug-drug interactions.
Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].
ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].
Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до
Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы
Место современных ингибиторов протоновой помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний. В последние полтора-два десятилетия сформировалась и успешно используется в клинической практике концепция о кислотозависимых заболеваниях, к которым относят
Место современных ингибиторов протоновой помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний.
В последние полтора-два десятилетия сформировалась и успешно используется в клинической практике концепция о кислотозависимых заболеваниях, к которым относят язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), панкреатит, некоторые виды функциональных кишечных расстройств.
Значение соляной кислоты в формировании указанных заболеваний неодинаково. Так, если говорить о патогенезе изъязвлений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, то уже на протяжении ста с лишним лет сохраняется и находит все больше подтверждений точка зрения, согласно которой формирование язвы происходит в результате изменений, возникающих в соотношении факторов «агрессии» и «защиты». При этом всегда имеет место преобладание «агрессии» над «защитой». К факторам «агрессии» относят повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Если говорить о месте Helicobacter (H.) pylori в повреждении слизистой, то инфекция инициирует каскад реакций, которые могут активно провоцировать язвообразование.
В патогенезе ГЭРБ оказывает эффект (раздражающий — для негативной формы болезни или повреждающий — для эрозивной формы) забрасываемый из желудка секрет, который задерживается в терминальной части пищевода.
В патогенезе панкреатита соляная кислота оказывает стимулирующее воздействие на выработку панкреатического секрета, что способствует повышению гидростатического внутрипротокового давления, повреждению эпителия и активации панкреатических ферментов в самой железе, тем самым не только провоцируя, но и «поддерживая» ее повреждение.
В развитии кишечных функциональных расстройств (как самостоятельных, так и входящих в «программу» кишечных заболеваний) соляная кислота раздражает рецепторы выходного отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, опосредованно активизирует желудочно-кишечный (прямокишечный) рефлекс, способствуя гипермоторным расстройствам.
Таким образом, уже этот краткий перечень повреждающих эффектов соляной кислоты показывает, насколько важно воздействие на ее синтез или содержание в желудочном соке, когда речь идет о лечении заболеваний, где она выступает в качестве агента повреждения. Исходя из этого, лечение кислотозависимых заболеваний базируется на подавлении желудочно-кишечной продукции. Это основное положение для всех кислотозависимых заболеваний. От того, насколько эффективен выбранный препарат, блокирующий желудочную секрецию, зависят сроки и стойкость купирования симптомов болезни, скорость заживления эрозивно-язвенных дефектов.
К современным блокаторам желудочной секреции относят блокаторы Н2‑рецепторов гистамина и ИПП париетальных клеток. Причем ИПП — в силу более выраженного антисекреторного эффекта — значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. Действительно, омепразол — наиболее широко известный и изученный препарат из группы ИПП — в настоящее время можно считать стандартом в лечении язвенной болезни. Он прошел многочисленные клинические испытания, отвечающие критериям доказательной медицины (при язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваниях). Эффективность омепразола определяется как эталон антисекреторного ответа: существенно влияет на скорость купирования симптомов и рубцевания язвы, а также обеспечивает максимальную безопасность лечения.
Выбор других лечебных подходов, определяющих эффективность терапии, зависит от патологии. Так, для язвенной болезни — это проведение эрадикационной терапии инфекции H. pylori и достаточная продолжительность лечения, которая обеспечивает качество заживления и полноту репаративной регенерации. От этого, в свою очередь, зависят продолжительность и стойкость ремиссии, а также продолжительность лечения. Для ГЭРБ — это терапия, направленная на изменение тонуса пищеводно-желудочного сфинктера и опорожнение желудка. При панкреатите вопрос о комплексной терапии решается только в случае недостаточной эффективности блокаторов желудочной секреции, и тогда в качестве терапии выбора могут назначаться ферментные препараты или блокаторы секреции поджелудочной железы (препараты соматостатина). Для кишечных расстройств при наличии четкой связи с продукцией соляной кислоты (язвенная болезнь, синдром Золлингера–Эллисона) — лечение ИПП проводится до установления локализации гастриномы и при возможности хирургического удаления опухоли; при язвенной болезни — по обычным принципам.
Как выбрать наиболее оптимальный ИПП для лечения кислотозависимых заболеваний?
Нет никакого сомнения, что ИПП на сегодняшний день позволяют эффективно контролировать кислотную продукцию. У практикующих врачей, наконец, появилась реальная возможность эффективно воздействовать на механизм развития и прогрессирования кислотозависимых заболеваний. За прошедшие 20 лет синтезировано и используется, по крайней мере, шесть разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенатопразол; пять из них известны и применяются в России. Так как для использования того или иного препарата требуются не только знания, почерпнутые из литературы, но и собственный опыт, возникают определенные трудности при выборе препарата.
Если говорить о клинической практике, то важнейшими параметрами, на которые может опереться врач, являются: время начала действия, интенсивность, продолжительность кислотосупрессии; стойкость эффекта на протяжении суток; наличие разных дозировок препарата, которые могут быть использованы в проведении поддерживающего лечения, а также разных форм препарата, которые можно применять в тех или иных, в том числе и ургентных, ситуациях.
Так, время начала действия препарата зависит от скорости накопления ИПП в париетальных клетках, на которую, в свою очередь, влияет константа ионизации (диссоциации — рКа). Этот показатель варьирует от 3,8 до 5,0. Чем выше показатель рКа, тем быстрее начинает действовать препарат. Рабепразол (Париет) имеет наивысший показатель рКа, равный 5,0, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и ингибирование кислотообразования. Если клиническая ситуация (выраженный характер боли, интенсивность изжоги) требует получения быстрого эффекта, то препаратом выбора служит рабепразол. Если ситуация ургентная (кровотечение), то средством выбора должен быть препарат, вводимый парентерально (вне зависимости от рКа). Таким препаратом является омепразол (Лосек), который можно вводить в течение 2–5 дней: сроки зависят от последующего выбора. Если эндоскопическое исследование установило, что кровотечение остановилось, то терапию можно начать с препарата, применяемого перорально. Нами накоплен опыт использования в подобной ситуации препарата Омитокс (наблюдали в течение 2 мес 30 больных, которые получали Омитокс; рецидивов кровотечения не было).
Если клиническая ситуация не требует быстрого эффекта кислотосупрессии, то разница в эффективности препаратов различных групп нивелируется (за счет кумулирующих свойств препаратов — в среднем на 5-й день лечения); если и наблюдается разница в сроках рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки, то только в первые 2 нед лечения, к 4-й неделе лечения эффективность терапии «выравнивается». Мы исследовали эффективность лечения обострения язвенной болезни у 700 пациентов (Омез принимали 200 больных, Париет — 200 больных, Нексиум — 100 больных, Ланзап — 100 больных, пантопразол — 100 больных). Оценивалось влияние всех перечисленных препаратов на продукцию гастрина. Оказалось, что максимальным эффектом обладает лансопразол (Ланзап), на втором месте — пантопразол; остальные препараты влияли на продукцию гастрина несущественно. Изучая влияние ИПП на пациентов с разными кислотозависимыми заболеваниями, мы установили, что Ланзап и пантопразол, максимально стимулирующие продукцию гастрина, более эффективны в лечении ГЭРБ (эрозивные формы) и панкреатитов. Если клиническая ситуация ургентная, то начать терапию можно с препарата, имеющего парентеральную форму введения, а переход на терапию per os должен быть осуществлен с использованием максимально эффективного лекарственного средства.
Вторым важным принципом фармакотерапии кислотозависимых заболеваний является принцип перманентного лечения. Это касается ГЭРБ, осложненных форм язвенной болезни (если больной отказывается от хирургического лечения), а также хронического панкреатита, когда по достижении клинико-морфологической ремиссии больной продолжает получать ИПП с целью ограничения функциональной активности поджелудочной железы. В этом отношении важным обстоятельством является наличие разных доз препарата, потому что длительность терапии предполагает использование минимальной эффективной дозы.
Из представленных на нашем «рынке» ИПП можно отметить Париет, выпускающийся в форме таблеток по 10 мг. Приема одной таблетки в сутки многим больным с ГЭРБ оказывается достаточно для поддержания ремиссии. В этом отношении не менее важным является постепенный переход на меньшие дозы (по достижении ремиссии), чтобы избежать обострений.
Наличие препаратов с разным метаболизмом важно также для выбора лекарственного средства у больных с сочетанной патологией. Так, при сочетании кислотозависимых заболеваний и патологии печени необходимо средство, кислотосупрессирующая способность которого не зависит от метаболизма в системе цитохромов печени, например Париет (рабепразол) и Нексиум (эзомепразол), которые в этой ситуации являются препаратами выбора.
Как избежать или максимально нивелировать побочные эффекты от лечения ИПП?
К настоящему времени лечение кислотозависимых заболеваний проводилось уже десяткам миллионов пациентов. Практикующие врачи убедились не только в высокой эффективности ИПП, но и в том, что все они имеют побочные эффекты, которые связаны с основными воздействиями препаратов (и в этом отношении они не являются собственно побочными, хотя для практики их удобнее относить к таковым), с индивидуальной непереносимостью, с индивидуальной чувствительностью к препаратам, с явлениями идиосинкразии и с опосредованными эффектами рефлекторного характера. Чаще всего побочные эффекты слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста больного.
Первое место по частоте возникновения занимают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диарея, метеоризм, боли в животе, запор. Появление желудочно-кишечной симптоматики (гипермоторика кишечника) связывают с угнетением кислотной продукции. Метеоризм может быть следствием увеличения микробного транзита и преходящим нарушением микробиоценоза (мы изучали этот феномен при исследовании метаболитов толстокишечной микрофлоры — по изменению спектра короткоцепочечных жирных кислот). Максимально эти изменения характерны для начальных этапов лечения, затем происходит адаптация толстокишечной флоры, и метаболиты возвращаются к исходной позиции, несмотря на продолжающееся лечение. Очень редко купировать диарею не удается в течение долгого времени, тогда приходится отказываться от продолжения лечения ИПП (по нашим данным, такие нарушения встречаются у 1% больных, получавших ИПП). В целом тактика по отношению к симптомам со стороны ЖКТ должна быть выжидательной.
Второе место по частоте развития занимают осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение. Они редко бывают тяжелыми, проходят самопроизвольно. В случаях, когда головная боль носит прогрессирующий характер, лечение ИПП лучше прекратить, что и делают отдельные больные.
На третьем месте — аллергические и псевдоаллергические реакции: а) кожный зуд, б) крапивница, в) отек Квинке, г) острый диссеминированный эпидермальный некроз, д) васкулит. Часть из них (под пунктами в, г, д) требует немедленной отмены препарата и проведения экстренных лечебных мероприятий с тщательным наблюдением в течение 10 дней; кожный зуд и крапивница носят прогностически менее тяжелый характер, проходят самопроизвольно и редко (
О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор
УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва
Биовейвер: рабепразол и его воспроизведенные аналоги
Важной тенденцией развития современного фармацевтического рынка является высокая степень насыщения его базовых сегментов за счет внедрения воспроизведенных лекарственных препаратов (ЛП) [1]. Такое направление развития в основном связано с увеличением спроса на неоригинальные препараты, что объясняется прежде всего экономической составляющей. Упрощенная процедура государственной регистрации генерических ЛП и их более низкая стоимость позволяют сократить издержки производителей и потребителей [2].
В настоящее время общепринятого определения, трактующего термин «дженерик», не существует. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным ЛП аналогичного состава, выпускаемый иным, чем разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Эксперты Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency – EMA) под дженериком понимают препарат с тем же качественным и количественным составом действующего вещества и в той же фармацевтической форме, что и оригинальный препарат, демонстрирующий биоэквивалентность референтному (эталонному) лекарственному средству при проведении тестов на биодоступность [3].
В Российской Федерации, в соответствии с Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 27 декабря 2018 г.) «Об обращении лекарственных средств», закреплены понятия воспроизведенного и референтного ЛП.
Референтный ЛП – препарат, который впервые зарегистрирован в России, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями частей 6 и 7 статьи 18 указанного выше закона в отношении лекарственных средств для медицинского применения.
Воспроизведенный ЛП – препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному препарату подтверждена в соответствующих исследованиях [4].
Одной из основных целей федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (постановление Правительства РФ от 17 февраля 2011 г. № 91) является разработка и внедрение в производство конкурентоспособных воспроизведенных ЛП [5].
На данный момент прошел обсуждение проект распоряжения Правительства РФ «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года», предусматривающий увеличение объемов экспорта фармацевтической продукции на внешние рынки, что предполагает соответствие инновационных и воспроизведенных ЛП международным стандартам качества.
Использование воспроизведенных ЛП целесообразно с терапевтической и экономической точки зрения в том случае, если они обладают доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП и имеют эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения, то есть являются взаимозаменяемыми [6].
По данным Росстата, болезни органов пищеварения занимают третье место среди причин смерти населения России, уступая болезням системы кровообращения и злокачественным новообразованиям. Значительную долю среди заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляют кислотозависимые заболевания (КЗЗ). Актуальность данной проблемы обусловлена широкой распространенностью КЗЗ среди населения всех стран (40–50%) и развитием серьезных осложнений. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), к которым относится рабепразол, считаются терапевтическими лидерами при КЗЗ ЖКТ и обязательными для назначения в соответствии с ведущими клиническими рекомендациями [7–13].
ИПП относятся к пролекарствам, модификация которых в лекарственное средство происходит в кислой среде желудка [14, 15]. Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта характерна для рабепразола, что доказано в многочисленных исследованиях [16–22] и объясняется рядом свойств препарата. Наибольшее значение константы ионизации (рКа) рабепразола по сравнению с другими веществами обусловливает более быструю трансформацию и высокую скорость его накопления в канальцах париетальных клеток. Значение рКа влияет также на стабильность молекулы в кислой среде. Рабепразол наименее стабилен в данных условиях, вследствие чего легко активируется как при низком, так и при достаточно высоком уровне pH. Уникальная особенность препарата заключается в его метаболизме, который минимально связан с системой цитохромов CYP2C19 и CYP3A4. Основным путем метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир, что обеспечивает стабильный антисекреторный эффект независимо от того, к какому типу метаболизаторов относятся пациенты [23, 24], а также минимизирует риск фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами [25].
Препараты рабепразола широко представлены на российском фармацевтическом рынке. Так, в настоящее время зарегистрировано 13 воспроизведенных ЛП в виде твердых дозированных лекарственных форм, содержащих в качестве действующего вещества рабепразол натрия [26]. Изучение взаимозаменяемости данных генерических препаратов относительно референтного представляет особый интерес, обусловленный значительной эффективностью и безопасностью рабепразола, доказанной в многочисленных исследованиях [27–30].
По данным ВОЗ, от 10 до 20% воспроизведенных ЛП не проходят проверку по показателям контроля качества, что может быть связано с недоброкачественностью исходных субстанций, модификациями технологического процесса и другими фармацевтическими факторами, определяющими свойства готового препарата [31]. Таким образом, исследование взаимозаменяемости ЛП актуально и во многом способно повлиять на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии.
Альтернативой длительным по времени и затратным по стоимости испытаниям in vivo для определения биоэквивалентности воспроизведенных ЛП может стать внедрение сравнительных испытаний in vitro по процедуре «биовейвер».
Биовейвер (biowaiver) – процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости и регистрация воспроизведенных лекарственных средств проводятся на основании их биофармацевтических свойств (по биофармацевтической классификационной системе (БКС)) и эквивалентности in vitro (изучение сравнительной кинетики растворения) либо другими методами in vitro как альтернатива исследованиям биоэквивалентности in vivo. Согласно позиции EMA [12, 32], ВОЗ [20] и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) [11], подтверждение биоэквивалентности фармацевтически эквивалентных или альтернативных ЛП в одном из вариантов может быть получено в результате проведения сравнительных исследований in vitro. Понятие «биовейвер» используется в российских нормативных документах как замена исследования биоэквивалентности на тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) [3]. Согласно данным литературы [33–36], в сравнительных исследованиях кинетики растворения in vitro авторами была установлена эквивалентность ряда воспроизведенных ЛП различных фармакологических групп референтному препарату, что может служить основанием для признания данных ЛП взаимозаменяемыми в соответствии с зарубежным законодательством.
Целью настоящего исследования является оценка эквивалентности in vitro по ТСКР препаратов рабепразола, представленных на российском фармацевтическом рынке.
Объектом исследования явились представленные на фармацевтическом рынке Санкт-Петербурга ЛП рабепразола – таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, и капсулы с содержанием активной фармацевтической субстанции (АФС) 20 мг. С помощью ТСКР сравнивали шесть различных воспроизведенных лекарственных средств, которым были присвоены названия R1, R2, R3, R4, R5, R6, с оригинальным препаратом рабепразола (R).
Эквивалентность in vitro оценивали на основании Руководства по экспертизе лекарственных средств [32] в средах объемом 900 мл с различным значением рН: НСl 0,1 М (рН 1,2) и фосфатных буферных растворах (ФБР) (рН 6,8 и 4,5). Испытание проводили на 12 единицах каждого ЛП на приборе «RC-6 Dissolution Tester» (Китай), аппарат «Лопастная мешалка».
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Microsoft Office Excel при доверительном уровне Р = 95% и соответствующих коэффициентах Стьюдента (tp) согласно Государственной фармакопее РФ, XIV издание (ГФ XIV), том 1.
Рабепразол натрия – соль замещенного бензимидазола представляет собой белое или слегка желтовато-белое вещество, очень легко растворимое в воде и метаноле, растворимое в этаноле, хлороформе и этилацетате, нерастворимое в эфире и н-гексане. Согласно БКС, рабепразол относится к I или III классу вследствие высокой растворимости, что делает возможным проведение ТСКР для данной АФС.
В соответствии с требованиями ГФ XIV, кишечнорастворимые лекарственные формы должны быть устойчивы к воздействию желудочного сока и высвобождать действующее вещество в кишечном соке [37].
Все исследуемые ЛП соответствовали требованиям качества по показателю «растворение» согласно «ОФС.1.4.1.0015.18 Таблетки», «ОФС.1.4.1.0005.18 Капсулы» и «ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» (ГФ XIV, том 2). В то же время было установлено, что высвобождение рабепразола из исследуемых ЛП в среде с pH 6,8 проходило c разной скоростью (рис. 1). Так, субстанция из капсул (R3 и R4) переходила в среду растворения быстрее по сравнению с таблетками, что связано с более высокой скоростью растворения твердой желатиновой оболочки капсул. Отличие в скорости высвобождения рабепразола из препарата R2 обусловлено, по-видимому, наличием в составе двух разрыхляющих веществ (метилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы) в сочетании с крахмалом.
В среде с pH 4,5 высвобождение действующего вещества наблюдалось только из ЛП R2 (рис. 2), что может объясняться наличием в составе кишечнорастворимой оболочки данного препарата полисорбата-80, улучшающего смачиваемость и водопроницаемость лекарственной формы [38].
В среде растворения с pH 1,2, имитирующей желудочный сок, количество высвободившейся из всех исследуемых ЛП АФС не превысило 3% (рис. 3).
Подобие профилей растворения рабепразола из таблеток и капсул 20 мг в разных средах подтверждали расчетом коэффициентов подобия f2, значения которых должны находиться в пределах 50–100 (таблица). Так, в среде 0,1 М HCl pH 1,2 подобными референтному препарату оказались все исследуемые ЛП рабепразола. Значения коэффициентов подобия в среде с pH 4,5 свидетельствуют об эквивалентности пяти препаратов (R1, R3, R4, R5 и R6) референтному ЛП, тогда как в среде с pH 6,8 подобие было установлено только для двух препаратов (R1 и R5).
При оценке биологической эквивалентности препаратов рабепразола по ТСКР in vitro установлено подобие профилей растворения рабепразола натрия из препаратов R1 и R5, что позволяет предположить их биоэквивалентность референтному препарату Париет. Другие исследованные ЛП эквивалентны оригинальному препарату не во всех средах, поэтому нельзя с уверенностью говорить об их биоэквивалентности.
Основной тенденцией российского фармацевтического рынка на протяжении последних лет является переключение потребителя на воспроизведенные ЛП. В соответствии с данными аналитического отчета DSM Group, по итогам первых девяти месяцев 2019 г. доля оригинальных препаратов снизилась на 1,1% в рублях и на 0,6% в упаковках по сравнению с аналогичным периодом прошлого года. При этом отмечается значительное преобладание группы генерических ЛП – 62,7% в стоимостном и 84,4% в натуральном выражении. Согласно прогнозам, цифры будут увеличиваться (рис. 4) [2].
Как уже отмечалось, стоимость воспроизведенных ЛП обычно ниже, чем оригинальных ЛП, что объясняется отсутствием затрат производителя на поиск и разработку АФС, лекарственных форм, проведение полномасштабных клинических исследований, а также на рекламу и продвижение [31].
Не все воспроизведенные лекарственные средства полностью соответствуют референтным препаратам. Исследование препаратов in vitro по ТСКР может в сравнительно короткие сроки разрешить вопросы биоэквивалентности, по крайней мере сразу выявить препараты, свойства которых не соответствуют таковым оригинального лекарственного средства.
В приведенном исследовании различных аналогов рабепразола на соответствие характеристикам оригинального препарата продемонстрировано, что лишь два из шести воспроизведенных средств могут в полной мере служить альтернативой референтному препарату.
Быстрая растворимость большинства тестированных лекарственных средств в щелочной среде (pH 6,8) в отличие от оригинального рабепразола безусловно будет отражаться на клинической эффективности препаратов в условиях повышенных значений рН, что наблюдается, например, при щелочных рефлюксах.
Таким образом, остается вопрос выбора адекватной замены референтных препаратов по результатам исследования биоэквивалентности, первым этапом которого может быть ТСКР.
Авторы заявляют об отсутствии кофликта интересов.