ревматоидный артрит лечение метотрексатом какое время

Ревматоидный артрит: кому и чем угрожает хронический недуг?

Это хроническое заболевание суставов встречается в основном у женщин, а его пик припадает на возраст 45-65 лет. Если болезнь не лечить, уже через несколько лет человек рискует потерять трудоспособность, и восстановиться будет невозможно. Как вовремя обнаружить прогрессирующее разрушение сустава и предотвратить осложнения?

Женщины 45-65 лет – в группе риска по ревматоидному артриту

Почему развивается ревматоидный артрит

Причина ревматоидного артрита – не только генетическая предрасположенность. Иногда к воспалительным процессам в суставе и соединительной ткани приводят инфекции и вирусы – герпес, гепатит В, корь, паротит. Если в организме есть патологический агент, достаточно одного или нескольких неблагоприятных факторов, чтобы в подвижных сочленениях запустился процесс деградации. Спусковым механизмом для артрита могут стать интоксикация, переохлаждение, чрезмерное количество солнечного света, стрессы и другие негативные обстоятельства.

При ревматоидном артрите иммунная система вырабатывает антитела, которые борются не с чужеродными, а со здоровыми клетками и тканями. Так в суставе возникает воспаление, синовиальная оболочка утолщается и становится плотной. По мере увеличения она повреждает хрящ, что приводит к ослаблению мышц, сухожилий и связок. Воспаленный сустав разрушает кости. Внешне он может выглядеть как при артрозе, но механизм утолщения здесь совершенно другой, чем остеофиты.

Вирус герпеса в организме – одна из причин ревматоидного артрита

Как он проявляется

Воспалительный процесс затрагивает сначала мелкие суставы – кисти и стопы, со временем поражает и крупные. Суставы повреждаются симметрично. В отличие от артроза колена, плеча или локтя, боль после нагрузки не усиливается, а наоборот затихает. Симптомы проявляются волнообразно: острые болевые приступы сменяются затишьем. Заболевание начинается с утренней скованности, а заканчивается без лечения – деформацией сустава.

Характерные симптомы болезни – покраснение и припухлость в области сустава, местное повышение температуры. Человек испытывает общую слабость и недомогание, поражаются внутренние органы, развиваются другие осложнения.

Сустав отекает? Обратитесь к ревматологу

Чем угрожает ревматоидный артрит

Заболевание очень коварно, поскольку может дать серьезные осложнения на системы организма:

Ревматоидный артрит осложняет протекание сопутствующих патологий

Как ставят диагноз

Ревматоидный артрит имеет схожую симптоматику с рядом других заболеваний суставов. Даже при артрозе с синовитом также присутствует припухлость, при этом болезнь имеет совершенно другую природу. Поэтому, чтобы поставить точный диагноз, жалоб пациента и визуального осмотра недостаточно. Один из характерных признаков ревматоидного артрита – наличие утренней скованности в течение часа и дольше, а также припухлость в течение периода более шести недель.

На этапе диагностики назначают такие обследования:

Рентген сустава поможет отличить ревматоидный артрит от артроза

Тактика лечения ревматоидного артрита

Как только диагноз перестает вызывать сомнения, назначают противоревматологические препараты, например метотрексат. Терапия направлена на то, чтобы сдержать болезнь, предупредить костные деформации и сделать прогноз развития благоприятным. Препарат подбирает врач-ревматолог индивидуально – для каждого пациента. Иногда лечение становится пожизненным.

Если противоревматологические препараты не справляются, назначают глюкокортикоидостероидные средства с мощным противовоспалительным действием. При их низкой эффективности следующий шаг – генно-инженерные биологические препараты.

Кроме медикаментозной терапии, пациентам рекомендуют лечебную физкультуру, которая показана на всех этапах развития болезни. В период ремиссии хорошо помогают улучшить состояние суставов массаж, гидротерапия и другие физиотерапевтические методы.

Если ревматоидный артрит перешел в запущенную стадию и консервативное лечение не помогает, прибегают к хирургии, чтобы восстановить функции конечностей. Вариантов операций несколько: удаление из пораженного сустава синовиальной жидкости (синовэктомия), оперативное вмешательство на костях, сухожилиях, связках (пластика), тотальное эндопротезирование сустава.

Как проявляется ревматоидный артрит и какие методы лечения использует современная медицина?

Ревматоидный артрит протекает сложно и часто приводит к тяжелым последствиям. Но самое неприятное – это необходимость регулярной медикаментозной терапии, без которой суставы быстро деградируют и теряют работоспособность. При артрозе держать заболевание под контролем гораздо проще. Достаточно периодически проходить курсы внутрисуставных инъекций синовиальной жидкости, чтобы восполнять ее дефицит, – и в периоды ремиссии, которые длятся по 1-1,5 года, можно вести полноценный образ жизни.

Источник

Ревматоидный артрит лечение метотрексатом какое время

Глюкокортикоидные гормоны (ГК) триумфально вошли в арсенал противоревматических препаратов в 1949 году, когда Филипп Хенч (Hench P.) сообщил о выраженном клиническом эффекте «субстанции Е» при ревматоидном артрите (РА) [1]. В настоящее время глюкокортикоиды играют ключевую роль в терапии многих воспалительных ревматических заболеваний [2–7] и представляют собой наиболее часто используемый класс противовоспалительных препаратов с ростом частоты использования в последние годы, даже несмотря на появление новых методов лечения, таких как биологические препараты (ГИБП) [8–11]. По данным опроса, ГК назначаются от 14,6 до 90% пациентов с РА [10]. Практически всем пациентам с ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом, системными васкулитами и системной красной волчанкой (СКВ) в реальной клинической практике назначаются пероральные и инфузионные ГК.

Понятие «доза глюкокортикоидного препарата» достаточно относительное, однако существует общепринятая классификация, представленная в таблице 1.

Таблица 1. Дозы глюкокортикоидных препаратов (в пересчете на преднизолон)

Использование ГК (доза, длительность, метод введения) зависит от диагноза, показаний к глюкокортикоидной терапии, а также цели лечения. Терапевтические эффекты варьируются от купирования симптомов болезни, например, уменьшения боли при артрите, до модификации течения болезни — эффекты высоких и средних доз при ранней стадии ревматоидного артрита (РА). При системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (СВ), полимиозите/дерматомиозите (ПМ/ДМ) средние, высокие, очень высокие дозы и используются в качестве основной патогенетической терапии.

Выбор ГК препарата при ревматических заболеваниях

Глюкокортикоиды в лечении некоторых ревматических заболеваний

Системная красная волчанка

ГК при РА не являются базисными препаратами для лечения этого заболевания, однако их назначение возможно в нескольких случаях [22, 23]. У пациентов с ранним, впервые выявленном РА, течение которого сопровождается высокой активностью (полиартрит, длительная утренняя скованность, высокий уровень СОЭ и СРБ), метипред назначается в дозах от 4 до 8 мг в день, одновременно назначается метотрексат от 10–15 до 20–25 мг в неделю. В данном случае ГК способствуют быстрому купированию клинической и лабораторной активности и осуществляют своеобразный «мост» вплоть до начала действия метотрексата.

При достижении стойкого снижения активности РА, доза ГК медленно снижается вплоть до полной отмены у пациентов с длительно сохраняющейся высокой активностью, невозможностью проведения терапии базисными препаратами (метотрексат, лефлюномид) развития побочных эффектов или наличия противопоказаний, а также при отсутствии возможности применения ГИБП. Допускается применение метипреда от 4 до 12 мг в день, при необходимости внутрисуставное введение ГК.

может применяться у больных с очень выраженной клинической и лабораторной активностью с наличием системных проявлений РА: полинейропатия, поражение кожи, лихорадка [24].

ГК являются основным методом лечения ПМ/ДМ. В случаях острого начала при развитии прогрессирующей мышечной слабости, высоком уровне КФК, СОЭ, СРБ метипред назначается в дозах не менее 40 мг (10 таблеток) в день с эскалацией дозы до 60 мг и выше. Терапия высокими дозами ГК проводится длительно, не менее двух месяцев, при достижении стойкого улучшения доза снижается до минимальной поддерживающей (4–8 мг в день) и сохраняется в течение нескольких лет. показана пациентам с нарушением глотания и поражением дыхательной мускулатуры.

При ревматической полимиалгии достаточно высокоэффективной является монотерапия ГК, ремиссия часто может быть достигнута при назначении преднизолона начиная с 15 мг или метипреда 12 мг в день [25]. Такая доза ГК применяется около двух месяцев с последующим медленным снижением. При отсутствии рецидивов через 3–5 месяцев ГК могут быть полностью отменены. У пациентов с гигантоклеточным артериитом (болезнь Хортона) начальная доза ГК должна составлять не менее 40–60 мг в день, при угрозе потери зрения проводится [26].

Базисными препаратами в лечении СВ являются цитостатики, среди которых наиболее эффективными считаются циклофосфамид и микофенолата мофетил (Селлсепт). ГК в качестве монотерапии назначают для индукции ремиссии при гигантоклеточном артериите и артериите Такаясу, а также при некротизирующих васкулитах в отсутствии признаков прогрессирования (синдром без АНЦА). ГК с успехом применяются в терапии тяжелых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек. ГК в виде монотерапии не используют для лечения грануломатозного полиангиита, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита [27]. Также как и при других ревматических заболеваниях метилпреднизолон (метипред) остается препаратом выбора ГК терапии. В дебюте СВ или при обострении ГК назначаются в качестве подавляющей терапии в дозе не более 60 мг в день в течение 3–4 недель, при достижении стойкого улучшения доза снижается по 2–4 мг в 2 недели до поддерживающей (1–2 таблетки в день). применяется при остром начале и тяжелом течении и/или у больных с рефрактерностью к проводимой терапии. Помимо цитостатиков и ГК в лечении СВ с успехом применяется ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез.

Большинство побочных эффектов ГК терапии ассоциировано с высоким риском развития инфекций, остеопороза, сахарного диабета, катаракты, заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, инсульт, тромбоз), поражения ЖКТ (язвенное поражение желудка, кишки, жировой гепатоз, колит), нарушением жирового обмена и когнитивными расстройствами. Многолетние когортные исследования продемонстрировали повышение риска развития побочных эффектов при длительном многомесячном или даже многолетнем приеме ГК в дозах более 7.5 мг в день в пересчете на преднизолон. С целью снижения риска развития побочных эффектов стратегия терапии должна быть направлена на минимизацию дозы ГК, применение средних, высоких и сверхвысоких доз только для подавления высокой активности в течение максимально короткого промежутка времени [28–37]. С целью профилактики побочных эффектов необходимо тщательное мониторирование больных (не менее 4–5 раз в год), всем пациентам, получающим ГК терапию, необходимо назначать препараты кальция, витамин Д, при развитии остеопороза — бисфосфонаты. В большинстве случаев необходимо применять комбинированную терапию: ГК + цитостатики + ГИБТ и другие методы лечения, способствующие уменьшению дозы ГК и достижения ремиссии.

В центре МЕДСИ на Белорусской в последние годы для лечения больных с системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями с успехом применяется инновационный метод терапии: последовательное применение каскадной плазмафильтрации (удаление патогенных молекул — аутоантител, криоглобулинов, иммунных комплексов), МП и ЦФ, Ритуксимаба и Белимумаба. Такой подход к лечению СКВ, болезни Шегрена и системных васкулитов способствует быстрому подавлению активности, длительной многомесячной ремиссии и значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов вплоть до полной отмены.

Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 1949; 24:181–197.

Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008;67:195–205. doi: 10.1136/ard. 2007. 070367.

Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, Houman MH, Kotter I, Olivieri I, Salvarani C, Sfikakis PP, Siva A, Stanford MR, Stübiger N, Yurdakul S, Yazici H. EULAR Expert Committee: EULAR recommendations for the management of Behcet disease. Ann Rheum Dis.2008; 67:1656–1662. doi: 10.1136/ard. 2007. 080432. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310–317. doi: 10.1136/ard. 2008. 088096. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 318–323. doi: 10.1136/ard.2008.088351.

Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 1010–1014. doi: 10.1136/ard.2009. 127332.

Luijten RK, RD, Bijlsma JW, Derksen RH. The use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. After 60 years still more an art than science. Autoimmun Rev. 2013; 12: 617–628. doi: 10.1016/j.autrev. 2012.12.001.

Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A. Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis in Germany. Arthritis Rheum. 2005; 53: 740–747. doi: 10.1002/art.21467.

Buttgereit F, Seibel MJ, Bijlsma JW. Clinical Immunology: Principles and Practice. 3. Chapter 87. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2008. Glucocorticoids.

Sokka T, Toloza S, Cutolo M, et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the study. Arthritis Res Ther. 2009; 11: R7.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Prevalence of oral glucocorticoid prescriptions in UK over the past 20 years. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1982–1990. doi: 10.1093/rheumatology/ker017.

Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, Burmester GR. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2004; 50: 3408–3417. doi: 10.1002/art.20583. [PubMed] [Cross Ref].

Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–1723. doi: 10.1056/NEJMra050541. [PubMed] [Cross Ref].

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533 [PubMed].

Coutinho AE, Chapman KE. The and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 2–13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533.

Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, Seibel MJ, Zhou H. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1–9.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Kohler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Gotzsche PC, Johansen HK. corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD000189.

Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1993; 23: 183–192. doi: 10.1016/ (05) 80039–3.

J, Cid MC, A, G, Bosch X. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med. 2009; 169: 1839–1850. doi: 10.1001/archinternmed. 2009. 352.

MA, C, Agudo M, Pompei O, et al. Giant cell arteritis: epidemiology, diagnosis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2010 Dec; 12 (6): 436–42.

Huscher D, Thiele K, E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. patterns of side effects. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1119–1124. doi: 10.1136/ard.2008.092163.

Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1560–1567. doi: 10.1136/ard.2007.072157.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T, MA, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Kirwan JR, Rovensky J, Severijns G, Webber S, Westhovens R, Bijlsma JW. Monitoring adverse events of glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1913–1919. doi: 10.1136/ard. 2009. 124958.

Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW, Andrews T, Boers M, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Halliday S, Da Silva JA, Kirwan JR, Ray D, Rovensky J, Severijns G, Westhovens R, Bijlsma JW. EULAR and recommendations on the management of medium to glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1905–1913. doi: 10.1136/annrheumdis — 2013–203249.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Jurgens MS, et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? Osteoporos Int. 2013; 24: 1429–1436. doi: 10.1007/s00198-.

Den Uyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT,et al. Metabolic effects of prednisolone treatment in early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis Rheum. 2012; 64: 639–646. doi: 10.1002/art.33378.

Garcia Rodriguez LA, S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res. 2001; 3: 98–101. doi: 10.1186/ar146.

Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696.

Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, Sylvestre MP. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested analysis. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1128–1133. doi: 10.1136/annrheumdis — 2011–200702.

Crowson CS, Hoganson DD, PD, Matteson EL. Development and validation of a risk score for serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2847–2855. doi: 10.1002/art.34530.

Источник

Метотрексат в дерматологии: от теории к практике

Метотрексат зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения псориаза с 1953 г. Эффективность метотрексата обусловлена его цитотоксическим и противовоспалительным действием. Согласно проекту клинических рекомендаций Российского общества дерм

Abstract. Methotrexate has established itself as a highly effective treatment for psoriasis since 1953. The effectiveness of methotrexate is due to its cytotoxic and anti-inflammatory effects. According to the draft clinical guidelines of the Russian Society of Dermatovenereologists and Cosmetologists, the use of methotrexate is justified in many skin diseases. A long history and accumulated practical experience of application do not raise doubts about the effectiveness of methotrexate due to its unique pharmacological properties, namely, anti-inflammatory, immunomodulatory and cumulative effects, which allow the drug to occupy a leading position in the treatment of many skin diseases. The article describes in detail the metabolism of methotrexate and its pharmacodynamics. According to a review of modern data from the world literature, the authors presented recommendations for treatment with methotrexate, its use in children, monitoring during treatment, and also drew attention to the indications in special situations (infections, vaccinations, contraception, etc.). For citation: Gallyamova Yu. A., Asoskova A. V. Methotrexate in dermatology: from theory to practice // Lechaschy Vrach. 2021; 5 (24): 46-51. DOI: 10.51793/OS.2021.11.97.010

Резюме. Метотрексат зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения псориаза с 1953 г. Эффективность метотрексата обусловлена его цитотоксическим и противовоспалительным действием. Согласно проекту клинических рекомендаций Российского общества дерматовенерологов и косметологов применение метотрексата обосновано при многих заболеваниях кожи. Длительная история и накопленный практический опыт применения не вызывают сомнения в эффективности метотрексата, обусловленной его уникальными фармакологическими свойствами, а именно противовоспалительным, иммуномодулирующим и кумулятивным эффектами, которые позволяют препарату занимать лидирующие позиции в терапии многих кожных заболеваний. В статье подробно раскрыты метаболизм метотрексата и его фармакодинамика. Согласно обзору современных данных мировой литературы авторы представили рекомендации по лечению метотрексатом, применению его у детей, мониторингу во время лечения, а также обратили внимание на показания при особых ситуациях (инфекции, прививки, контрацепция и т. д.).

Метотрексат (MT), ранее известный как аминоптерин, первоначально синтезирован в 1940-х гг. для лечения злокачественных новообразований 1. Только позднее МТ стал применяться для лечения ревматоидного артрита (РА), что связано с его способностью ингибировать воспаление и пролиферацию соединительной ткани. Со временем аминоптерин постепенно заменялся менее токсичным МТ – первое документально подтвержденное клиническое применение МТ для лечения РА зафиксировано в 1951 г. [4]. После проведения слепого плацебо-контролируемого исследования в 1980-х гг. полностью раскрыт клинический потенциал препарата для лечения РА [5]. Уже в 1986 г. MT был допущен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), которое в первый раз одобрило применение МТ только при угрожающих жизни опухолевых заболеваниях либо у пациентов с псориазом или РА с тяжелым, инвалидизирующим течением, которые не отвечают на другие формы терапии, однако впоследствии показания были значительно расширены 8.

В настоящее время МТ прочно вошел в практику дерматолога и используется не только в лечении псориаза, но и ряда других заболеваний кожи. Столь широкое применение препарат получил из-за удачного соотношения «стоимость/эффективность/токсичность», хотя вопрос токсичности по-прежнему остается актуальным [9, 10].

Длительная история и накопленный практический опыт применения не вызывают сомнения в эффективности МТ, но в то же время оставляют в тени его уникальные фармакологические свойства, а именно противовоспалительный, иммуномодулирующий и кумулятивный эффекты, которые позволяют ему занимать лидирующие позиции в терапии многих кожных заболеваний.

Следует обратить внимание на разносторонние свойства МТ: противовоспалительный эффект опосредован аденозиновыми путями, а ингибирование синтеза нуклеиновых кислот в активированных Т-клетках и кератиноцитах объясняет некоторые иммуномодулирующие эффекты препарата. Кроме того, МТ может быть преобразован в полиглутамильные производные, которые аккумулируются в клетках и потом точно так же с легкостью могут обратно трансформироваться в активную форму и транспортироваться из клетки [8].

Играя роль антагониста фолиевой кислоты, МТ конкурентно ингибирует активность фолатзависимых ферментов и синтез пурина и пиримидина, необходимых для производства ДНК и РНК в быстро делящихся злокачественных клетках [11]. Это основной противоопухолевый механизм МТ, который действует при высоких дозах.

Нарушение фолатного цикла в организме объясняет основной побочный эффект препарата – гепатотоксичность и нефротоксичность, которые встречаются крайне редко при назначении невысоких доз в дерматологии. МТ подвергается метаболизму после первого прохождения через печень и превращается в активный метаболит. Небольшая доля МТ выводится с желчью, а также происходит некоторая энтерогепатическая рециркуляция. Однако основной путь выведения препарата – это почечная экскреция. МТ фильтруется клубочками и дополнительно подвергается активной канальцевой секреции и реабсорбции 13.

Окончательная связь между дефицитом фолиевой кислоты и гепатотоксичностью экспериментально не подтверждена. Однако прием фолиевой кислоты на фоне терапии МТ значительно снижал частоту побочных эффектов со стороны печени [8, 16]. Назначение фолиевой кислоты нивелирует и другие токсические явления, такие как цитопения, желудочно-кишечная непереносимость и стоматит, которые имитируют проявления дефицита фолиевой кислоты [17].

Нарушение функции почек возникает намного реже, чем поражения печени. Возможно снижение скорости клубочковой фильтрации, а вот почечная недостаточность вероятна только при уже существующей, сильно нарушенной функции почек и то только индуцированная высокими дозами МТ [18, 19].

В дерматологии практически не прибегают к высоким дозировкам МТ, как это принято в онкологии, и даже редко достигают высоких доз, используемых в ревматологии. Поэтому дерматологам более интересен второй механизм МТ – противовоспалительный, который реализуется именно в небольших дозировках [20].

Так, было доказано, что низкие дозы МТ снижают пролиферацию Т-лимфоцитов [21]. В частности, L. Genestier, R. Paillot, S. Fournel доказали, что МТ ингибирует антиген-опосредованную пролиферацию Т-клеток за счет индукции апоптоза [22]. Однако нарушение пролиферации Т-лимфоцитов было полностью обратимо при назначении тимидина или фолиевой кислоты. Тот факт, что назначение фолиевой кислоты не сказывается на эффективности терапии МТ, позволяет предположить иные механизмы действия препарата [23].

Кроме того, аденозин снижает экспрессию молекул адгезии, тем самым уменьшая хемотаксис и адгезию полиморфно-ядерных лейкоцитов [27].

Последние исследования показали, что механизм противовоспалительного действия МТ является более комплексным и не ограничивается аденозин-опосредованным эффектом. J. Meephansan и соавт. в недавнем исследовании установили, что МТ способен существенно снижать уровень ИЛ-22-цитокина, способствующего пролиферации кератиноцитов и поддержанию воспалительных процессов в дерме при псориазе [28].

В результате новейших исследований раскрыты и другие механизмы воздействия МТ на воспаление. Препарат является блокатором Jak-киназы [29], обрывая передачу сигнала от целого ряда провоспалительных цитокинов и интерлейкинов: ИЛ-6, ИЛ-15, ИЛ-21, ИЛ-23, ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-12 [30], играющих существенную роль в патогенезе псориаза [31].

В последние годы раскрыто еще одно свойство МТ: ингибирующее действие на продукцию простагландина Е2 (PGE2). Простагландины являются основными медиаторами повреждения суставов. При псориатическом артрите PGE2 действует как медиатор боли и воспаления и способствует разрушению костей и суставов [32]. Высокие уровни PGE2 обнаруживаются в синовиальной жидкости суставов при РА. В клинической литературе не так много данных о влиянии MT на производство PGE2, но достаточно экспериментальных работ, доказывающих его ингибирующее действие на синтез PGE2 [32, 33].

Свойства МТ на этом не заканчиваются. Внутриклеточное накопление полиглутаматов приводит к устойчивой эффективности препарата и позволяет вводить его 1 раз в неделю, несмотря на относительно короткий период полувыведения из плазмы [14, 34].

Важно и то, что при приеме внутрь препарат метаболизируется в активную кислоту с помощью метаболизма бактерий [14]. Биодоступность МТ относительно высока – в пределах 64-90%. Однако она широко варьирует у пациентов и снижается с увеличением дозы выше 15 мг/нед с эффектом плато, что свидетельствует о насыщении кишечных транспортеров [35, 36]. Кроме того, следует учитывать индивидуальные особенности кишечной микрофлоры. Поэтому ряд исследований показал более высокую биодоступность инъекционной формы MT [35, 36]. Инъекция MT приведет к линейному, пропорцио-нальному дозе увеличению концентрации препарата в крови и отсутствию эффекта плато [35], при этом концентрация МТ в синовиальной жидкости сравнима с уровнем, обнаруженным в плазме [37].

Применение парентерального МТ, особенно подкожное, в последнее время вызывает большой интерес, так как несколько работ доказали большую клиническую эффективность и лучшую переносимость инъекционной формы по сравнению с пероральной. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и диареи отмечаются чаще при пероральной форме МТ, а переход к парентеральному введению препарата значительно снижает частоту данных жалоб [43].

В литературе есть рекомендации при сохранения активности заболевания, даже при высоких дозах или появлении побочных эффектов, перед отменой препарата рассмотреть вопрос о замене его перорального приема на подкожное введение [44]. Доза для подкожной инъекции соответствует пероральной, хотя с учетом различий в биодоступности между лекарственными формами более низкие дозы при подкожном введении МТ тоже могут быть эффективными. Все это позволяет врачу варьировать дозировки при возникновении побочных эффектов [20].

В настоящее время у дерматологов особой популярностью пользуется препарат Метортрит (метотрексат), показавший эффективность и удобство дозирования подкожных инъекций. Препарат Метортрит выпускается в готовых предварительно заполненных шприцах для подкожного введения. Использование препарата Метортрит в преднаполненных шприцах позволяет исключить нарушение дозирования, что снижает риски неэффективности и нежелательных явлений (НЯ) для пациентов как в стационаре, так и при самостоятельном введении в домашних условиях.

Специально разработанные шприцы с широкими ушками идеально подходят для применения пациентами с деформированными суставами кистей рук при псориатическом артрите. Это позволяет больному проводить манипуляции в домашних условиях самостоятельно, безопасно и без риска потери действующего вещества.

Рекомендации по лечению МТ

В проект Клинических рекомендаций 2020 г. Российского общества дерматовенерологов и косметологов включены следующие нозологии, при которых рекомендовано назначать МТ в дозировке до 25 мг в неделю:

1) буллезный пемфигоид тяжелой степени тяжести;
2) гнездная алопеция;
3) псориаз, при резистентности к проводимой наружной терапии, распространенных высыпаниях (при псориазе средней или тяжелой степени тяжести);
4) псориаз артропатический;
5) в качестве резервного препарата при наличии резистентности к антималярийным препаратам при красной волчанке;
6) лихеноидный питириаз (острый лихеноидный вариолиформный питириаз);
7) питириаз красный волосяной отрубевидный;
8) хроническая почесуха взрослых, упорное течение;
9) пузырчатка (для повышения эффективности терапии глюкокортикостероидами и уменьшения их курсовой дозы);
10) локализованная склеродермия, ювенильная локализованная склеродермия при неэффективности фототерапии, прогрессировании, тяжелом течении заболевания и отсутствии противопоказаний с целью купирования активности и улучшения прогноза заболевания;
11) грибовидный микоз на поздних стадиях, а также в случае неэффективности или недостаточном ответе на ранее проведенную наружную терапию и/или фототерапию и/или терапию интерфероном-α вне зависимости от стадии.

Учитывая высокую эффективность МТ и наличие достаточных клинических наблюдений, показания к его назначению были расширены в 2020 г. Препарат рекомендуется оффлэйбл:

1) в случае неэффективности проводимой терапии красного плоского лишая всех форм и локализаций;
2) пациентам с экстрагенитальным склероатрофическим лихеном при неэффективности фототерапии.

МТ применяется перорально, подкожно или внутримышечно. Согласно Российским клиническим рекомендациям препарат назначают по возрастающей схеме, начиная с 10 мг/неделю и добавляя по 5 мг каждые 2-4 недели до максимальной дозы 20-25 мг/неделю в зависимости от эффективности и переносимости 40.

Как уже говорилось выше, предпочтение отдается подкожному введению препарата. В повседневной клинической практике существует большое разнообразие режимов дозирования МТ. Полный перечень дозировок присутствует у препарата Метортрит 10 мг/мл: 7,5 мг (0,75 мл), 10 мг (1 мл), 12,5 мг (1,25 мл), 15 мг (1,5 мл), 17,5 мг (1,75 мл), 20 мг (2 мл), 22,5 мг (2,25 мл), 25 мг (2,5 мл).

Пациентов следует предупредить о том, что терапевтический эффект проявится через 4-8 недель после повышения дозы [41]. После достижения максимальной дозы 25 мг в неделю необходимо оценить ответ на терапию через 3 месяца и прекратить лечение, если оно неэффективно [42].

После достижения ремиссии цель терапии будет заключаться в снижении дозы лекарства до минимально возможной, которая обеспечит контроль над заболеванием и адекватную переносимость. На практике дерматологи стараются уходить от МТ, избегая поддерживающих доз.

При лечении МТ не следует забывать об адъювантной терапии. В Российских клинических рекомендациях указано, что на фоне лечения МТ рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг, но не более 25 мг в неделю через 24 часа после приема МТ [45, 46].

Применение у детей

Как ни странно, рандомизированных клинических исследований терапии МТ у детей с псориазом не проводилось, хотя он часто используется в педиатрической практике. Однако в научной литературе все-таки можно встретить ретроспективные публикации об эффективности применения МТ у детей, даже начиная с 2-летнего возраста [47, 48].

МТ, как правило, хорошо переносится в педиатрической популяции. Стандартные рекомендации: 0,2-0,4 мг/кг 1 раз в неделю [49]. Профиль побочных эффектов аналогичен взрослым, и мониторинг, как правило, такой же.

Мониторинг

Согласно Российским клиническим рекомендациям в начале лечения МТ и при увеличении его дозы необходимо проводить контроль уровня АЛТ и АСТ, билирубина, креатинина, а также клинический анализ крови каждые 2 недели в течение 2 месяцев, а затем – каждые 3 месяца; клиническую оценку НЯ и/или факторов риска также необходимо делать во время каждого визита пациентов.

При появлении признаков инфекции очередной прием препарата следует пропустить до их полного исчезновения. Рекомендации Британской ассоциации дерматологов по безопасному применению МТ представлены в таблице [20].

Особые случаи

Алкоголь

Нет никаких доказательств, указывающих на безопасный уровень потребления алкоголя во время приема МТ, поэтому всем пациентам рекомендовано исключить потребление алкоголя [20].

Контрацепция

МТ является тератогеном и вызывает специфическую эмбриопатию, поэтому противопоказан беременным женщинам. Необходимо использовать двойной метод контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата [50].

МТ выделяется с грудным молоком и поэтому не должен использоваться при грудном вскармливании [20].

Дискуссия о влиянии МТ на сперматогенез все еще продолжается, а точных научных данных пока не получено, поэтому Британская ассоциация дерматологов рекомендует отсрочить планируемое зачатие ребенка на период лечения и срок до 3 месяцев после последнего приема препарата [20].

Гепатиты В и С

Если у пациента есть признаки активного гепатита В (высокий уровень репликации ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и выявление е-антигена вируса гепатита В (HBeAg)), он подвергается риску обострения заболевания. В связи с этим гепатит В является абсолютным противопоказанием к терапии МТ.

Ю. А. Галлямова, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Асоскова 1

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в дерматологии: от теории к практике/ Ю. А. Галлямова, А. В. Асоскова
Для цитирования: Галлямова Ю. А., Асоскова А. В. Метотрексат в дерматологии: от теории к практике // Лечащий Врач. 2021; 5 (24): 46-51. DOI: 10.51793/OS.2021.11.97.010
Теги: кожа, псориаз, лечение, противовоспалительный эффект, иммуномодулирующий и кумулятивный эффект

Источник