стрихнин растворяется хорошо в этиловом алкоголе эфире плохо в воде
СТРИХНИН
Стрихнин принадлежит к числу алкалоидов, являющихся производными индола. Эти алкалоиды содержатся в некоторых видах растений рода стрихнос (рвотный орех, или чилибуха, бобы Игнатия и др.). В указанных растениях кроме стрихнина содержатся бруцин и некоторые другие алкалоиды. Известны растения, представители рода стрихнос, которые не содержат стрихнина, но содержат бруцин и другие алкалоиды.
Основание стрихнина растворяется в хлороформе (1:6) и этиловом спирте (1 : 250). Слабо растворяется в диэтиловом эфире (1:5500) и в воде (1:7000). Нитрат стрихнина растворяется в воде (1 : 50), хлороформе (1 : 110), этиловом спирте (1 : 150), практически не растворяется в диэтиловом эфире. Сульфат стрихнина растворяется в воде (1:50), этиловом спирте (1:135), слабо растворяется в диэтиловом эфире и хлороформе.
Стрихнин экстрагируется органическими растворителями как из кислых, так и из щелочных водных растворов. Однако большее количество этого алкалоида экстрагируется из щелочных водных растворов.
Метаболизм.Стрихнин быстро всасывается из пищевого канала, легко проникает в кровь через слизистые оболочки и неповрежденную кожу. Около 80 % дозы стрихнина метаболизируется в печени. Остальное количество этого алкалоида медленно выделяется с мочой в неизмененном виде. Из-за медленного выделения неизмененного стрихнина из организма может наступить кумулятивное действие этого алкалоида.
Метаболиты стрихнина изучены недостаточно. Однако установлено, что в организме образуется 4 метаболита стрихнина, один из которых имеет фенольный характер. Все метаболиты стрихнина не идентифицированы. Неподвергшийся метаболизму стрихнин, оставшийся в трупе после смерти, является стойким. Его можно обнаружить в эксгумированных трупах через несколько лет после смерти.
§ 45. СТРИХНИН
Стрихнин принадлежит к числу алкалоидов, являющихся производными индола. Эти алкалоиды содержатся в некоторых видах растений рода стрихнос (рвотный орех, или чилибуха, бобы Игнатия и др.). В указанных растениях кроме стрихнина содержатся бруцин и некоторые другие алкалоиды. Известны растения, представители рода стрихнос, которые не содержат стрихнина, но содержат бруцин и другие алкалоиды.
Основание стрихнина растворяется в хлороформе (1:6) и этиловом спирте (1 : 250). Слабо растворяется в диэтиловом эфире (1:5500) и в воде (1:7000). Нитрат стрихнина растворяется в воде (1 : 50), хлороформе (1 : 110), этиловом спирте (1 : 150), практически не растворяется в диэтиловом эфире. Сульфат стрихнина растворяется в воде (1:50), этиловом спирте (1:135), слабо растворяется в диэтиловом эфире и хлороформе.
Стрихнин экстрагируется органическими растворителями как из кислых, так и из щелочных водных растворов. Однако большее количество этого алкалоида экстрагируется из щелочных водных растворов.
Применение. Действие на организм. В медицинской практике в основном применяется нитрат стрихнина и настойка рвотного ореха (чилибухи). Стрихнин возбуждает центральную нервную систему, повышает рефлекторную возбудимость. После приема больших доз стрихнина под влиянием различных раздражителей появляются сильные тетанические судороги. В терапевтических дозах стрихнин стимулирует органы чувств, возбуждает сосудо-двигательный и дыхательный центры, тонизирует скелетную мускулатуру, усиливает процессы обмена и т. д. Поэтому стрихнин применяется как тонизирующее средство. Он применяется при пониженном обмене веществ, гипотонической болезни, при ослабленной сердечной деятельности, парезах, параличах и т. д.
Метаболизм. Стрихнин быстро всасывается из пищевого канала, легко проникает в кровь через слизистые оболочки и неповрежденную кожу. Около 80 % дозы стрихнина метаболизируется в печени. Остальное количество этого алкалоида медленно выделяется с мочой в неизмененном виде. Из-за медленного выделения неизмененного стрихнина из организма может наступить кумулятивное действие этого алкалоида.
Метаболиты стрихнина изучены недостаточно. Однако установлено, что в организме образуется 4 метаболита стрихнина, один из которых имеет фенольный характер. Все метаболиты стрихнина не идентифицированы. Неподвергшийся метаболизму стрихнин, оставшийся в трупе после смерти, является стойким. Его можно обнаружить в эксгумированных трупах через несколько лет после смерти.
Стрихнин дает осадки с реактивом Драгендорфа, Майера, Шейблера, Зонненшейна, пикриновой кислотой и др.
Реакция с дихроматом калия и серной кислотой. В фарфоровую чашку вносят несколько капель хлороформного раствора исследуемого вещества и выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют каплю концентрированной серной кислоты. Во избежание обугливания сухого остатка концентрированной серной кислотой вместо нее к остатку прибавляют каплю смеси концентрированной серной кислоты и воды (5 : 1). Содержимое фарфоровой чашки хорошо перемешивают стеклянной палочкой, а затем прибавляют кристаллик дихромата калия, который передвигают в растворе стеклянной палочкой. При наличии стрихнина появляется синяя окраска в виде струек. Через некоторое время эта окраска переходит в фиолетовую, красную, а затем окраска исчезает. Предел обнаружения: 1 мкг стрихнина в пробе.
Реакция с ванадатом аммония и серной кислотой. Реактив Манделина (раствор ванадата аммония в концентрированной серной кислоте) со стрихнином дает сине-фиолетовую окраску, которая переходит в красную. Этой реакции мешает большой избыток кислоты.
Реакция Витали — Морена. Стрихнин дает реакцию Витали — Морена, выполнение которой описано выше (см. гл. V, § 42). При этой реакции стрихнин дает красно-фиолетовую окраску, а атропин — фиолетовую.
Обнаружение стрихнина методом хроматографии. Для обнаружения стрихнина применяют метод хроматографии в тонком слое силикагеля. Для указанной цели пользуются методикой, которая описана выше (см. гл. V, § 24).
Пятна стрихнина на хроматограмме имеют розовато-бурую окраску (Rf = 0,33±0,01).
Обнаружение стрихнина в присутствии бруцина. Выполнению реакции на стрихнин с концентрированной серной кислотой и дихроматом калия мешает бруцин. Разделить эти алкалоиды методом экстракции очень трудно. Поэтому при наличии смеси стрихнина и бруцина последний разрушают серной и азотной кислотами, затем стрихнин экстрагируют эфиром и проводят реакцию с концентрированной серной кислотой и дихроматом калия.
Исследуемый раствор выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 2 мл разбавленной серной кислоты. К полученному раствору прибавляют 2 капли концентрированной азотной кислоты и оставляют на несколько часов. После этого жидкость подщелачивают раствором гидроксида натрия и взбалтывают с диэтиловым эфиром (2 раза по 5 мл). Эфирные вытяжки соединяют, выпаривают досуха, а затем в полученном остатке определяют наличие стрихнина при помощи реакции с дихроматом калия и серной кислотой.
Однако прежде, чем говорить о применении этого вещества, необходимо сказать несколько слов о его химических и физических свойствах, действии на организм человека и симптомах отравления. Другими словами, следует ответить на вопрос: стрихнин – что это?
Общая информация, свойства и форма нахождения в природе
Стрихнин – это алкалоид, который является производным индола. Представляет собой бесцветные игольчатые кристаллы с сильным блеском. Имеет ярко выраженный горький вкус. Практически нерастворим в холодной воде (1:90) и хорошо растворим в кипящей (1:5). Плотность вещества 1,36 г/см³, температура плавления – 282 °C.
Согласно букве закона (статья 234 УК РФ), стрихнин входит в официальный перечень ядовитых веществ. Он относится к I категории опасности, хранится по списку А, поэтому вряд ли вы сможете приобрести его в аптеке.
Физиологическое действие на организм
Работа нашей нервной системы основана на двух процессах: возбуждение и торможение. Действуя взаимосвязано и синхронно, этот тандем обеспечивает нормальную работу всех органов, в том числе и головного мозга. Если один из вышеуказанных процессов слишком подавляется или, наоборот, усиливается, то это может иметь самые плачевные последствия для здоровья и даже жизни человека. На этом, собственно, и основано отравляющее действие стрихнина.
Данное вещество оказывает мощнейшее возбуждающее влияние на нашу нервную систему. Под его воздействием все рефлекторные функции организма становятся более генерализованными.
В первую очередь стимулируется спинной мозг и продолговатый отдел головного мозга. Стрихнин улучшает функции слухового, зрительного и обонятельного анализаторов, участки которых расположены в коре головного мозга. Поэтому неудивительно, что после приема небольших доз вещества острота зрения, слуха и обоняния заметно повышаются. Усиливается чувствительность глазной сетчатки. Кроме того, дополнительно возбуждается дыхательный центр, возрастает тонус скелетных мышц и миокарда, ускоряются обменные процессы.
С точки зрения биохимии, влияние стрихнина на ЦНС обусловлено блокировкой работы нейромедиаторов торможения типа глицина. Благодаря этому передача возбуждения в межнейронных синапсах облегчается, а время спинномозговых рефлексов – уменьшается. Данное вещество словно подстегивает нашу нервную систему.
Но если в организм попала большая доза яда, то процессы торможения в нервной системе ослабляются до опасного уровня. Отравление стрихнином приводит к одновременному возбуждению мышечных групп-антагонистов, что, в свою очередь, вызывает тетанические судороги. Пострадавший, как правило, мучительно умирает от остановки дыхания.
Стрихнин быстро всасывается из пищеварительного тракта, способен легко проникать в кровь через неповрежденную кожу и слизистые оболочки. Примерно 80 % яда, поступившего в организм, перерабатывается печенью. Оставшаяся часть выводится вместе с мочой в неизмененном виде. Процесс выделения алкалоида протекает сравнительно медленно, поэтому возможно его кумулятивное действие. Метаболиты данного яда изучены довольно плохо.
Средняя летальная доза стрихнина (LD50) – примерно 1 мг на 1 кг массы тела. У знаменитого цианистого калия этот показатель составляет 1,7 мг/кг.
Клиническая картина интоксикации и лечение
При незначительных дозах яда (0,005–0,01 г) симптомы отравления стрихнином следующие:
При попадании в организм 0,03 г и более стрихнина наблюдаются следующие признаки:
Кроме специфической симптоматики, характерной для действия токсина, отравление сопровождается и общими признаками:
После появления первых признаков отравления, пострадавшего нужно уложить в удобную позу, снять с него стесняющую одежду и обеспечить абсолютный покой, устранив даже малейшие внешние раздражители. Рекомендуется промывание желудка, но только в случае отсутствия судорог, иначе возможна аспирация рвотных масс. Пострадавшему следует дать солевое слабительное средство и энтеросорбенты (количество по инструкции).
Интоксикация стрихнином смертельно опасна. Поэтому пострадавший должен быть немедленно доставлен в токсикологическое отделение, где ему будет назначено адекватное лечение. В качестве антидота применяются транквилизаторы, барбитураты или миорелаксанты. Еще одним противоядием для стрихнина являются курареподобные соединения.
Использование в медицине
Почему же настолько ядовитое и опасное вещество до сих пор не запрещено повсеместно? Дело в том, что в небольших количествах стрихнин – это весьма эффективное лекарственное средство, широко применяемое в медицине.
Используются несколько его форм:
Препараты на основе стрихнина назначаются в качестве возбуждающего средства при параличах центрального происхождения и двигательных парезах, используют для лечения остаточных явлений вялых параличей и парезов.
Также их применяют для восстановления дыхательной функции, при резком падении артериального давления, хронических нарушениях моторных функций желудочно-кишечного тракта (атонии), мышечной слабости. Стрихнин помогает при расстройствах зрительного аппарата.
Ранее он использовался при лечении отравлений барбитуратами, но от этой практики отказались.
Гитлер, пиво и мужская потенция
Стрихнин активно и довольно широко использовался в Европе еще со времен Средневековья. Им травили крыс, кошек, собак и другую живность.
В начале XIX века французские медики с его помощью пытались лечить парализованных пациентов. Были описаны даже успешные случаи, но колоссальные риски, связанные с применением этого вещества, перевесили его лечебный профит. Однако по мере того, как интерес официальной медицины к стрихнину угасал, его популярность в широких слоях населения стремительно возрастала.
Также в XIX веке из стрихнина пытались сделать аналог современной «Виагры», причем, судя по отзывам, результаты были весьма неплохими. Вплоть до середины прошлого столетия алкалоид довольно широко применялся для лечения самых разных заболеваний — от туберкулеза и до поноса. Трудно сказать, насколько были эффективны эти препараты.
Любопытно, что Адольф Гитлер ежедневно на протяжении девяти лет принимал таблетки от метеоризма, в состав которых входил стрихнин. Учитывая кумулятивную способность яда, трудно сказать, какие из своих роковых решений Гитлер принял под воздействием смертельной отравы.
Где-то в 50-х годах ХХ века стрихнин постепенно стал «выходить из моды». В начале 70-х годов медики развернули широкую компанию с призывом полностью убрать препараты стрихнина из свободного обращения.
Немного о спортивных достижениях
Фраза о том, что большой спорт — это соревнование фармацевтов, справедлива не только для современности. Применение различных стимуляторов началось еще в XIX веке. И одним из первых видов допинга был стрихнин.
Так как использовать «химию» очень долго не возбранялось, то его принимали практически во время любых соревнований на выносливость. Есть мнение, что спортсмены-велосипедисты конца XIX начала XX века настолько привыкли к яду, что могли принять дозу, обычно смертельную для человека.
Наиболее известный случай применения стрихнина зафиксирован во время марафонского забега на Олимпиаде 1904 года. Его выиграл некто Хикс, которому тренеры прямо на дистанции дали не одну, а две дозы стрихнина, причем последнюю они смешали с бренди. На финише спортсмен был в прямом смысле при смерти, но все-таки выиграл забег.
Стрихнин и сегодня используется для улучшения спортивных результатов, хотя, конечно, не так часто, как раньше. Несколько лет назад тяжелоатлет из Кыгрыстана лишился своей олимпийской медали из-за обнаружения в его анализах стрихнина.
Стрихнин растворяется хорошо в этиловом алкоголе эфире плохо в воде
Стрихнин
Стрихнин быстро всасывается слизистыми оболочками пищеварительного тракта, поступая в кровь и ткани, и медленно, в течение нескольких дней, выделяется почками. При повторном применении даже терапевтических доз стрихнин может накапливаться в организме (кумулировать), что проявляется симптомами отравления.
При резорбтивном действии стрихнин возбуждаетцентральную нервнуюсистему, особенноспинной мозг. Кора головного мозга относительно мало чувствительна к стрихнину. Все же под влиянием малых и средних доз стрихнина функция коры улучшается, усиливаются процессы как возбуждения, так и торможения. Под влиянием стрихнина расширяется поле зрения, обостряется зрение, слух, обоняние, вкус и осязание, что также является выражением возбуждения соответствующих центров коры головного мозга. Кроме того, доказано непосредственное возбуждающее влияние стрихнина на сетчатку глаза.
Стрихнин повышает также возбудимость центров, расположенных в продолговатом мозгу: сосудодвигательного, дыхательного и блуждающих нервов. Вследствие возбуждения сосудодвигательного центра значительно повышается кровяное давление, главным образом за счет сужения сосудов брюшной полости. После отделения продолговатого мозга от спинного или перерезки чревных нервов кровяное давление падает; последующее введение стрихнина в этих условиях уже не вызывает подъема кровяного давления. Возбуждение центров блуждающих нервов приводит к некоторому замедлению сердечного ритма.
Дыхание учащается и углубляется, что улучшает насыщение крови кислородом. Наибольшей чувствительностью к действию стрихнина обладает спинной мозг. Уже под влиянием малых доз стрихнина повышается рефлекторная возбудимость спинного мозга, что сказывается в усилении рефлекторных реакций, в частности в более отчетливой работе скелетных мышц. Наблюдается также повышение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, усиление половой потенции и т. п.
Рис.16. Схема спинного мозга. Обозначения: синим — чувствительные (афферентные) клетни и нервы; красным двигательные (эфферентные) клетки и нервы.
Механизм действия стрихнина заключается в том, что он облегчает проведение возбуждения в межнейронных контактах, в результате чего центральное время рефлекса уменьшается. Стрихнин и препараты, его содержащие, имеют значительно выраженный горький вкус, в силу чего они находят применение в качестве средств, повышающих аппетит (см. Средства, влияющие на пищеварение) и усиливающих рефлекторно отделение желудочного сока, что улучшает пищеварение.
Рис.17. Изменение скрытого периода флексорного рефлекса задней конечности кролика при действии стрихнина (С) (по В.В. Закусову)
Стрихнин относится к веществам со сравнительно небольшой широтой терапевтического действия. При превышении терапевтических доз, а также при длительном или неосторожном применении стрихнина могут появиться симптомы отравления. Стрихнин является типичным судорожным ядом — в картине отравления ведущее место занимают судороги.
Рис.18. Лягушка-самец во время приступа стрихнинных судорог; тело приняло позу, соответствующую преобладанию сокращений более развитых мышщ (по М.П. Николаеву)
При отравлении стрихнином по мере поступления его в организм постепенно нарастают явления повышенной рефлекторной возбудимости спинного мозга: напряжение жевательных мышц, затруднение глотания, состояние общего беспокойства, усиление реакций на внешние раздражения (световые, слуховые, механические и др.) Затем внезапно развивается приступ тетанических судорог, причиной которого может служить малейшее внешнее раздражение.
Во время приступа судорог вся мускулатура тела сокращена. Вследствие большей силы мышц-разгибателей по сравнению со сгибателями голова запрокинута назад, больной опирается только на затылок и пятки (состояние опистотонуса). Челюсти сжаты, дыхание прекращается в стадии максимального вдоха, так как дыхательные мышцы тоже находятся в состоянии тонического сокращения. Сознание сохранено, резко выражены чувство страха и сильнейшие боли, вызванные сокращением мышц. Затем присоединяются симптомы асфиксии: глазные яблоки неподвижны, зрачки расширены, кожные покровы синюшны, сознание затемнено, возможно непроизвольное выделение мочи и кала.
Рис.19. Позы кролика во время приступа стрихнинных судорог (а) и между приступами их (б) (по М. П. Николаеву)
Продолжительность приступа судорог составляет около одной минуты.
Затем мышцы расслабляются, восстанавливается дыхание, возвращается сознание, но через короткий промежуток времени под влиянием незначительного внешнего раздражения (прикосновение, свет, шум) вновь наступает приступ судорог, причем продолжительность их с каждым разом все увеличивается, а интервалы между ними укорачиваются.
Механизм судорожного действия стрихнина изучен достаточно подробно.
Судороги, вызываемые стрихнином, имеют рефлекторный характер, они появляются в ответ на раздражение чувствительных нервных окончаний. Для их возникновения необходима целостность рефлекторной дуги. Если нарушить какую-либо часть рефлекторной дуги, судороги исчезают. Так, после смазывания кожи лягушки кокаином, вызывающим паралич окончаний чувствительных нервов, прикосновение к этому участку кожи судорог уже не вызывает. Если у лягушки перерезать нерв на бедре и ввести ей стрихнин, то судороги на этой конечности не возникают, так как целостность рефлекторной дуги нарушена. Эти данные показывают, что судороги не зависят от непосредственного влияния стрихнина на скелетную мускулатуру, а обусловлены его влиянием на центральную нервную систему.
Роль нервной системы в возникновении судорог подтверждается также опытами на лягушках с перевязкой сосудов конечности (например, бедренной артерии). При последующем введении стрихнина судороги наблюдаются и на конечности, где артерия была перевязана. Перерезка же нерва вызывает прекращение судорог.
После удаления головного мозга (декапитация) судороги у животных сохраняются. Лишь разрушение спинного мозга приводит к прекращению судорог и расслаблению мускулатуры. Для возникновения судорог необходима целостность спинного мозга, поскольку он является главной точкой приложения действия стрихнина.
Тетанический характер судорог, их симметричность, а также одновременно возникающее сокращение мышц, как агонистов, так и антагонистов (вследствие нарушения координации), также свидетельствуют о спинномозговом происхождении судорог. Особо следует отметить генерализованный характер судорог.
В норме импульс, поступивший в спинной мозг по афферентным путям, обычно не распространяется с одного сегмента спинного мозга на другой благодаря наличию внутрицентрального торможения, и в ответ на раздражение возникает строго локализованная рефлекторная реакция.
Под влиянием же стрихнина облегчается передача возбуждения в межнейронных контактах, внутрицентральное торможение резко ослабляется и усиливается иррадиация возбуждения. Таким образом, в спинном мозгу создаются условия для беспрепятственного распространения возбуждения на все его сегменты. Поэтому незначительное раздражение любого участка тела вызывает генерализованную реакцию, выражающуюся в одновременном сокращении всей скелетной мускулатуры.
Помощь при отравлении стрихнином состоит прежде всего в назначении средств, угнетающих центральную нервную систему. Если судороги еще не наступили, вводят внутривенно растворимые барбитураты или хлоралгидрат в клизме. При наличии судорог рекомендуется вдыхание хлороформа. Для удаления яда из организма промывают желудок взвесью животного угля (в целях адсорбции яда) или раствором перманганата калия 1 : 1000. Затем дают внутрь животный уголь, слизи и. солевые слабительные.
Важно также предоставить больному полный покой, максимально оберегая его от всяких внешних раздражений, учитывая, что даже незначительный по силе раздражитель может стать причиной жестокого приступа судорог. С каждым новым приступом судорог возможность смертельного исхода отравления возрастает.
В медицинской практике стрихнин находит применение в качестве общетонизирующего средства после перенесенного тяжелрго заболевания, при недостаточности функции сосудодвигательного и дыхательного центров, для улучшения пищеварения, при парезах (неполных параличах), функциональном понижении зрения и слуха, хроническом алкоголизме, при импотенции функционального характера и т. п.
Стрихнин азотнокислый, нитрат стрихнина (Strychninum nitricum), ФVIII (А). Назначается в пилюлях по 0,0005—0,001 г или для подкожных инъекций (0,5—1 мл раствора 1 : 1000). Выпускается в порошке и в ампулах, содержащих 1 мл 0,1% раствора препарата.
Высшие дозы: 0,002 г (0,005 г).
Дуплекс (Duplex). Водный раствор, содержащий 0,1% азотнокислого стрихнина и 1% арсената натрия. Выпускается в ампулах по 1 мл, назначается под кожу 0,5—1 мл.
Экстракт чилибухи, или рвотного ореха, сухой (Extractum Strychni siccum, Extractum Nucis vomicae siccum), ФVIIl (Б). Порошок светло-бурого цвета, содержит около 16% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Назначается главным образом в пилюлях по 0,005—0,01 г на прием.
Высшие дозы: 0,012 г (0,05 г).
Настойка чилибухи, или рвотного ореха (Tinctura Strychni, Tinctura Nucis vomicae). Прозрачная бурого цвета жидкость, содержит 0.25% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Назначается внутрь по 5—10 капель 2 раза в день перед едой per se или в сочетании с другими настойками.
Высшие дозы: 15 капель (30 капель).
Алкалоид секуринин выделен из травы секуренеги ветвецветоч-ной. По фармакологическим свойствам он сходен со стрихнином: возбуждает центральнуюнервную и сердечн о-с осудистую системы, а также дыхание. Находит применение при тех же заболеваниях, что и стрихнин.
При передозировке препарата может наступить отравление. Помощь при отравлении та же, что и при отравлении стрихнином.
Секуринин азотнокислый (Securininum nitricum) (А). Кристаллический порошок белого цвета, хорошо растворимый в воде. Назначается внутрь в виде раствора 1 : 250 по 10—20 капель на прием 2 раза в день или подкожно по 1 мл раствора 1 : 500. Выпускается во флаконах по 15 мл (раствор 1 : 250) и в ампулах по 1 мл (раствор 1 : 500).